Важнейшие группы химиотерапевтических средств и механизмы их антимикробного действия
Первые химиотерапевтические средства были синтезированы основоположником химиотерапии П. Эрлихом. Это были производные мышьяка — сальварсан и неосальварсан. Исследования, проведенные П. Эрлихом, позволили установить, что структурные особенности химического вещества (например, радикалы) определяют характер его противомикробного действия. Так, ОН-группы синтезированного соединения усиливали его спирохетоцидные, a другие — трипаноцидные свойства. Синтез сальварсана подтвердил правильность рецепторной концепции П. Эрлиха, поскольку механизм его спирохетоцидного действия был связан с наличием у спирохет меркапторецепторов, которые, специфически фиксируя препарат, приводили последних к гибели.
В 1932 г. Г. Домагк синтезировал первый сульфаниламидный препарат — стрептоцид, явившийся родоначальником многочисленной группы сульфаниламидных соединений, к которым чувствительны ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, прежде всего пиогенные стрептококки, менингококки, гонококки, кишечная палочка и др. Кроме того, некоторые сульфаниламиды активны в отношении хламидий — возбудителей трахомы.
К данным препаратам резистентные формы бактерий образуются сравнительно медленно.
Изучение механизма антибактериального действия сульфаниламидов привело к открытию антиметаболитов — соединений, имеющих структурное сходство с важнейшими метаболитами, участвующими в анаболических или катаболических реакциях. Включение антиметаболита в эти реакции приводит соответствующие бактерии к задержке размножения и последующей гибели. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, которое главным образом связано с нарушением в клетках микроорганизмов синтеза жизненно важных для них ростовых веществ — фолиевой, дигидрофолиевой кислот и др., в молекулу которых входит парааминобензойная кислота (ПАБК). Структурное сходство сульфаниламидов с ПАБК приводит к тому, что бактерии усваивают первые вместо вторых, в результате чего блокируются соответствующие метаболические реакции. Некоторые лекарственные препараты, содержащие ПАБК (новокаин и др.), обладают выраженным антисульфаниламидным действием.
В настоящее время наиболее широко применяются норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамоно- и сульфадиметоксин. К трем последним препаратам чувствительны стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки, эшерихии, шигеллы, а также хламидий трахомы. Бактерии, резистентные к другим сульфаниламидам, сохраняют эти свойства и к упомянутым препаратам.
В урологической практике применяют уросульфан, который обладает бактериостатическим действием в отношении стафилококков и кишечных палочек, являющихся возбудителями циститов, пиелитов, пиелонефритов и других инфекций мочевыводящих путей.
К комбинированным сульфаниламидным препаратам относится бактрим (син. бисептол, сульфатон), представляющий собой смесь двух веществ: сульфаметоксазола и производного диаминопиримидина — триметоприма. Он оказывает бактерицидное действие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в частности стафилококки, гонококки, клебсиеллы, протей, шигеллы, синегнойную и гемофильную палочки, риккетсии, хламидии.
Помимо сульфаниламидов, к антиметаболитам относятся аналоги изоникотиновой кислоты, азотистых оснований и других соединений.
Из аналогов изоникотиновой кислоты в качестве химиотерапевтических препаратов применяются ее гидразиды — изониазид, фтивазид, обладающие бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.
Однако антиметаболиты нашли сравнительно ограниченное применение в химотерапии инфекционных заболеваний.
Это объясняется однотипностью многих биохимических реакций, протекающих в клетках бактерий и человека, поэтому один и тот же антиметаболит блокирует образование продуктов, необходимых для жизнедеятельности микробов и организма человека.
Производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фуразолин и др.) оказывают антибактериальное действие главным образом за счет нарушения биоэнергетических процессов, протекающих в бактериальных клетках. Они оказывают микробоцидное действие на ряд грамположительных (стафилококки, стрептококки, клостридии раневой инфекции) и грамотрицательных бактерий (шигеллы, сальмонеллы), а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады). Особенности химического строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре. Резистентность бактерий к данным препаратам развивается медленно и является перекрестной, т. е. бактерии, резистентные к одному из производных, приобретают устойчивость к другим.
Производные оксихинолинов имеют другие механизмы противомикробного действия. Препараты этого ряда обладают антимикробной активностью. Среди них нитроксолин (синоним 5-НОК) оказывает антибактериальное действие на ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, встречающихся при инфекциях мочевыводящих путей.
К производным нафтиридина относится налидиксовая кислота, которая оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на энтеробактерии (кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, протей, клебсиеллы), в том числе и на их антибиотикорезистентные формы. Она неактивна в отношении стафилококков, стрептококков, клостридии и других грамположительных бактерий.
Резистентность бактерий к налидиксовой кислоте развивается постепенно.
Из производных тиосемикарбазона применяется фарингосепт, обладающий бактериостатической активностью в отношении пиогенного стрептококка и других гемолитических стрептококков, встречающихся на миндалинах при ангинах, а также в полости рта при гингивитах и стоматитах.
В 1942 г. появился термин «антибиотик», которым стали обозначать образуемые различными микроорганизмами химические вещества, способные подавлять размножение и вызывать гибель определенных бактерий. Более полным является определение антибиотиков как высокоактивных метаболических продуктов микроорганизмов, избирательно подавляющих рост различных бактерий и некоторых опухолей. Наряду с микроорганизмами некоторые растения (чеснок, лук и др.) также образуют антибактериальные вещества, называемые фитонцидами.
Появление термина «антибиотик» было связано с получением и внедрением в лечебную практику нового химиотерапевтического препарата пенициллина, активность которого в отношении патогенных (гноеродных) кокков и некоторых других бактерий значительно превосходила действие сульфаниламидов.
Антибиотики классифицируют и характеризуют по происхождению, химическому составу, механизмам ингибирующего действия на микробные клетки, антимикробным спектрам, частоте возникновения антибиотикорезистентных форм бактерий.
Антибиотические вещества образуют некоторые бактерии, многие актиномицеты и грибы.
В основе открытия антимикробного действия лежит явление бактериального антагонизма. Оно характеризуется тем, что один вид микроорганизмов (бактерии, актиномицеты, грибы, водоросли) способен подавлять или задерживать рост других.
Яркой формой антагонизма, широко распространенной в мире микробов, есть образование специфических продуктов обмена, которые подавляют развитие организмов других видов. Такие вещества получили название антибиотиков (греч. anti - против, bios - жизнь). Ввел этот стермин в 1942 г. З. Ваксман. По его определению это химические вещества, которые образуются микробами, и способные подавлять рост или разрушать бактерии и другие микророганизми.