Окислительные методы получения карбоновых кислот
Окисление предельных углеводородов. Неразветвленные алканы являются одними из наиболее трудноокисляемых органических соединений. Обычные окислители (например, KMnO4) при комнатной или повышенной температуре не действуют на них. Лишь горячая хромовая смесь окисляет алканы. Реакция, по-видимому, идет по радикальному механизму и сопровождается образованием большого числа продуктов, а потому практически не используется для направленного синтеза БАВ.
Окисление алканов кислородом воздуха в присутствии катализаторов пригодно для промышленного использования. Этим методом в промышленных масштабах получают синтетические карбоновые кислоты, которые используются при получении смазочных веществ, моющих средств, мыла, стеарина, капрона и других полимерных материалов, в парфюмерии и в синтезе лекарств.
Исходными веществами для получения жирных кислот служат твердые и жидкие парафины (С5¸С23). Окисление проводят кислородом воздуха, чаще всего в жидкой фазе при температуре 100—150 °С в присутствии катализаторов. Реакция в условиях гомогенного катализа идет по радикальному механизму.
Суммарный выход синтетических жирных кислот составляет 60—70 % в расчете на исходные углеводороды. Поскольку все метиленовые группы равноценны с точки зрения их окисляемости, получают смесь жирных кислот с цепями разной длины.
Окисление активированных алкильных групп(связанных с карбонильной группой, ароматическим кольцом и другими активирующими группами) идет значительно легче и селективнее, образуется меньшее число побочных продуктов.
Окисление боковой цепи сложных ароматических соединений до карбоновых кислот осуществляют бихроматом в кислой среде, перманганатом калия и разбавленной азотной кислотой, которые являются наиболее сильными из применяемых в химико-фармацевтической технологии окислителей. Окисление, как правило, идет по активированному α-углеродному атому.
Окисление толуола и его производных до бензолкарбоновых кислот так же проводят сильными окислителями (азотной кислотой, хромовой кислотой, перманганатом калия и другими).
· Окисление азотной кислотой наиболее популярный метод на промышленных предприятиях в связи с дешивизной окислителя и возможностью организовать процесс по непрерывной схеме. В качестве примера можно привести использование его в синтезе аминазина:
· Окисление хромпиком в серной кислоте применяется в производстве о- и п-нитробензойных кислот (синтезы анестезина, новокаина, дикаина и др.):
Установлено, что чем ниже температура реакции, тем выше должна быть концентрация серной кислоты.
Образующийся при этом в качестве побочного продукта альдегид доокисляют перманганатом:
· Окисление толуола и его производных водными растворами бихромата в нейтральных растворах идет в очень жестких условиях (20 МПа и температуре 305—315 °С) с образованием солей бензойных кислот по схеме:
Поскольку хроматы реагируют значительно медленнее, чем бихроматы, к реакционной массе целесообразно добавлять некоторое количество кислоты (например, бензойной) с тем, чтобы нейтрализовать образующуюся щелочь.
· В ряде случаев вместо бихромата калия используют хромовый ангидрид в кислой среде, например, в синтезе ксикаина:
· Окисление перманганатом калия обычно ведут постепенным добавлением твердого перманганата к водному раствору или суспензии окисляемого вещества. В тех случаях, когда выделяющаяся щелочь может повредить продукту (например, способствовать омылению ацильного производного), к реакционной массе добавляют сульфат магния. Таким образом получают 4-нитро-2-ацетаминобензойную кислоту, 4-хлор-2-ацетаминобензойную кислоту и некоторые другие промежуточные продукты в синтезе лекарств (например, диуретика метолазона):
· Окисление кислородом воздухаидет только в присутствии катализатора (нафтената кобальта) при температуре 140 °С и давлении 0,4 МПа.
Для разделения образующейся смеси продуктов реакционную массу обрабатывают раствором соды. Бензойная кислота в виде бензоата натрия переходит в водный слой и затем может быть выделена из него подкислением.
Органический слой состоит из невступившего в реакцию толуола и образовавшихся в качестве побочных продуктов дифенила, бензилового эфира бензойной кислоты и бензальдегида. Органический слой разделяют на составные части дистилляцией. Толуол и бензальдегид возвращают на окисление.
Окисление гомологов пиридинадо пиридинкарбоновых кислот в малотоннажных производствах чаще всего осуществляют перманганатом или пиролюзитом по периодической схеме с выходом до 90 %. В крупнотоннажных — по непрерывной схеме азотной кислотой. Этими методами из α-, β-, g-пиколинов, 2,6-лутидина получают пиколиновую, никотиновую, изоникотиновую (α-, β-, g-пиридинкарбоновые кислоты) и 6-метилпиколиновую кислоты (в производстве димеколина):
Изоникотиновая (g-пиридинкарбоновая) кислота является сырьем для синтеза противотуберкулезных препаратов. Никотиновая кислота(β-пиридинкарбоновая кислота) — витамин РР.
Для получения амида никотиновой кислоты (витамина РР) используют также метод окислительного аминирования. Этот метод не требует дефицитного и дорогостоящего перманганата калия. Процесс можно осуществлять непрерывно:
При пропускании смеси паров β-пиколина, аммиака и воздуха при 300—350 °С над катализатором образуется нитрил никотиновой кислоты с выходом на прореагировавший β-пиколин 94 %. Омыление нитрила осуществляют в водно-аммиачном растворе в присутствии едкого кали и 10 %-го раствора перекиси. Метод окислительного аминирования применяют и в синтезе противоязвенного препарата лупитидина, используя в качестве субстрата 2,5-лутидин.
К другим методам получения витамина РР можно отнести электролитическоеокисление β-пиколина и окисление хинолина.
Иногда для селективного окисления метильной группы до карбоновой кислоты при наличии в арене других радикалов используется оксид селена (IV), как, например, в синтезе антибиотика фузареновая кислота:
Окисление первичных спиртовтакими окислителями, как перманганат калия в щелочной среде, хромовая смесь или азотная кислота, приводит к образованию карбоновых кислот. При окислении первичных спиртов хромовой смесью наблюдается образование значительного количества побочных продуктов. Применение азотной кислоты в некоторых случаях дает хорошие результаты. Наиболее гладко реакция идет при использовании KMnO4. Поэтому, несмотря на недостатки этого способа (большой расход сравнительно дорогого перманганата калия и образование побочных продуктов в результате более глубокого окисления субстрата), он чаще всего используется в промышленности и лабораторной практике. Так, его используют в синтезе изовалериановой кислоты при получении препарата бромизовала:
Более перспективными промышленными методами получения изовалериановой кислоты являются:
· каталитическое окисление изоамилового спирта кислородом сначала до альдегида в присутствии серебра на пемзе, а затем до изовалериановой кислоты в присутствии ацетатов свинца или марганца;
· прямое каталитическое окисление спирта кислородом до кислоты в присутствии палладия на активированном угле;
· электрохимическое окисление изоамилового спирта в щелочной среде в ячейке на пористом никеле или графитовом аноде.
Окисление альдегидовв карбоновые кислоты идет очень легко. Для этой цели можно использовать гипогалогенные кислоты или сами галогены. Однако в последнее время все большее значение приобретают электрохимические методы окисления альдегидов. В качестве примера можно привести электролиз раствора глюкозы в присутствии мела и бромида кальция в производстве глюконата кальция, химическая схема которого имеет вид:
Нередко при окислении альдегидов в синтезе лекарственных веществ применяются и обычные окислители, например, окисление D-глюкозы в синтезе витамина В15 (пангамовой кислоты) осуществляют оксидом марганца (IV).
Условия реакций альдегидов зависят от строения субстрата и других факторов, поэтому в ряде случаев для их окисления используются сильные реагенты. Так, в синтезе апрофена для этих целей применяют перманганат калия:
Окисление вторичных спиртови алифатических кетоновосуществляют хромовой смесью или азотной кислотой.При этом соблюдается правило Попова-Вагнера
К сожалению, при окислении алифатических ациклических кетонов обычно образуется смесь карбоновых кислот. Значительно лучшие результаты достигаются при окислении алициклических спиртов и кетонов. Так, циклогексанол превращается в адипиновую кислоту (производство рентгеноконтрастного препарата билигност и др.) под действием 50 %-ой азотной кислоты в присутствии ванадата аммония с выходом 60 %:
Использование перманганата калия в щелочной среде позволяет окислить некоторые жирно-ароматические кетоны в кетокислоты, как например, в синтезе препарата циклозил:
