Биологическая роль и применение в медицине

Фенол (карболовая кислота) и крезолы являются антисептиками и применяются как дезинфицирующие средства.

Пирокатехин является структурным элементом многих биологически активных веществ, например, катехоламинов (см.13.4). Монометиловый эфир пирокатехина, гваякол, используется как лекарственное средство для лечения заболеваний верхних дыхательных путей.

Резорцин применяется как антисептическое средство при лечении кожных заболеваний.

Гидрохинон является структурным элементом природных соединений, например, витаминов группы Е (см.18.2.1) Восстановительная способность гидрохинонового фрагмента используется в окислительно-восстановительных процессах, сопровождающих дыхание. Самим гидрохинон служит исходным веществом в синтезе многих лекарственных средств.

Химические свойства

Кислотные свойства.Фенолы являются более сильными кислотами, чем спирты, что обусловлено стабилизацией фенолят аниона за счет делокализации отрицательного заряда по ароматическому кольцу (см.4.1.1). Для сравнения приведем величины в воде при 25^оС для фенола и для циклогексанола.

Фенолы являются более сильными кислотами, чем вода, поэтому феноляты, в отличие от алкоголятов, могут быть получены из фенолов действием водных растворов щелочей.

	+	NaOH	®		+
=10,0						=15,7

Карбоновые кислоты и большинство неорганических кислот, например, угольная, превосходят по кислотности фенол, что используется для выделения фенола из щелочных растворов.

Электроноакцепторные заместители в ароматическом кольце увеличивают, а электронодонорные – уменьшают кислотность фенолов (табл.10.1). Так, 2,4,6-тринитрофенол (пикриновая кислота) по кислотности ( = 0,8) превышает карбоновые кислоты и сравним с минеральными кислотами.

Нуклеофильные свойства.Фенолы являются более слабыми нуклеофилами, чем спирты, что связано со значительным снижением электронной плотности на атоме кислорода вследствие сопряжения ОН группы с ароматическим кольцом.

Как слабые нуклеофилы, фенолы очень медленно реагируют с карбоновыми кислотами. Поэтому сложные эфиры фенолов не могут быть получены реакцией этерификации. Для получения эфиров необходимы более активные ацилирующие реагенты – ангидриды и хлорангидриды.

Таблица 10.1. Величины орто-, мета- и пара-замещенных фенолов в воде при 25^оС

Заместитель	орто	мета	пара
	10.29	10.09	10.26
	9.98	9.65	10.21
F	8.73	9.29	9.89
	7.23	8.36	7.15

ArOH + RCOX ® RCOOAr + HX

X=Cl, OCOR

Для увеличения нуклеофильности фенолы переводят в феноляты, которые легко алкилируются и ацилируются с образованием соответственно простых и сложных эфиров.

ArONa + RBr ® ArOR + NaBr

ArONa + RCOCl ® RCOOAr + NaCl

Реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце.Гидроксильная группа относится к числу групп, активирующих электрофильное замещение в ароматическом кольце и направляющих заместитель в орто- и пара- положения. Активирующее влияние гидроксильной группы настолько сильно, что в отдельных случаях реакцию трудно остановить на стадии введения только одного заместителя. Фенолы вступают практически во все типичные реакции электрофильного замещения как с сильными, так и со слабыми электрофильными агентами.

Бромирование. Фенол легко бромируется бромной водой с образованием трибромфенола.

Нитрование фенолов разбавленной 20-25%-ной азотной кислотой приводит к получению смеси орто- и пара-нитрофенолов.

Сульфирование фенола серной кислотой дает смесь орто- и пара-изомеров гидроксибензолсульфоксилоты. При 20^оС в реакционной смеси содержится 49% орто-изомера и 51% пара-изомера, тогда как при 120^оС доля пара-изомера возрастает до 96%.

Изменение в соотношении продуктов сульфирования обусловлено обратимостью реакций сульфирования, когда в равновесии преобладает термодинамически более стабильный пара-изомер. Сульфирование в орто-положение протекает с большей скоростью, но орто-гидроксибензолсульфокислота легко гидролизуется на исходные реагенты в отличие от пара-изомера, для которого скорость гидролиза мала.

Карбоксилирование. Феноляты в реакциях электрофильного замещения еще более реакционноспособны, чем фенолы (влияние +I- и +M-эффектов группы ). Они взаимодействуют даже с таким слабым электрофилом, как . При нагревании сухого фенолята натрия с при 150-180^оС и давлении 5 атм, образуется натриевая соль салициловой кислоты.

Эфиры салициловой кислоты по гидроксильной и карбоксильной группам используются как лекарственные средства.

Аспирин и метилсалицилат обладают анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Салол применяется как дезинфицирующее средство при кишечных заболеваниях, так как не гидролизуется в кислой среде желудка, а распадается только в кишечнике. Его используют также в качестве материала защитных оболочек некоторых лекарств, которые не стабильны в кислой среде желудка.

Окисление фенолов. Хиноны.Фенолы легко окисляются. Окисление фенола сильными окислителями дает п-бензохинон.

Повышенную склонность к окислению проявляют многоатомные фенолы. Окисление фенолов с пара- и орто-расположением гидроксильных групп приводит соответственно к п- и о-бензохинонам.

Процесс окисления гидрохинона в 1,4-бензохинон обратим и дает хорошо воспроизводимый электродный потенциал, величина которого зависит от рН, что используется в устройстве хингидронного электрода.

Окислительно-восстановительные свойства системы хинон-гидрохинон играют важную роль в живых организмах.

1,4-нафтохинон может быть получен прямым окислением нафталина.

Хиноны широко распространены в природе и играют роль антибиотиков, витаминов, коферментов.

Витамины группы К являются производными 1,4-нафтохинона и необходимы для обеспечения нормальной свертываемости крови.

Убихиноны – производные 1,4-бензохинона, содержащие изопреноидную цепь. Они являются коферментами и играют важную роль переносчика электронов в дыхательных и фотохимических цепях биологических систем. Принимая электроны от субстрата, убихиноны могут легко и обратимо восстанавливаться в производные гидрохинона, которые в свою очередь передают электроны через цитохромную систему кислороду, обратно окисляясь в убихиноны. Таким образом, убихиноны участвуют в переносе электронов от субстрата к кислороду.

Окисление фенолов относится к числу сложных, многостадийных процессов, приводящих к продуктам разного строения. Механизм окисления включает стадию образования стабилизированных резонансом феноксильных радикалов.

Направление дальнейших превращений зависит от характера заместителей в ароматическом кольце. При окислении большинства фенолов образуются продукты димеризации феноксильных радикалов. При окислении пространственно затрудненных фенолов, содержащих в обоих орто- и пара-положении третичные алкильные группы образуются устойчивые феноксильные радикалы.

Наличие объемистых заместителей препятствует рекомбинации двух таких радикалов. Стабильность феноксильных радикалов обусловливает антиокислительные свойства пространственно затрудненных фенолов. Они выполняют роль ловушек свободных радикалов в процессах пероксидного окисления. Активный свободный радикал, ведущий цепь окисления, быстро взаимодействует с таким фенолом, давая устойчивый феноксильный радикал, что приводит к обрыву цепи.

ArOH + X^s ® ArO^s + HX

Роль природных антиоксидантов выполняют витамины группы Е (токоферолы). Антиокислительная функция токоферолов проявляется в их способности связывать появляющиеся в клетках активные свободные радикалы в устойчивые феноксильные радикалы, ингибируя, таким образом, процесс пероксидного окисления липидов.

Простые эфиры

Простые эфиры можно рассматривать как производные спиртов, в которых атом водорода гидроксильной группы замещен на углеводородный радикал.

Классификация

По природе связанных с кислородом углеводородных радикалов различают

- диалкиловые эфиры

диэтиловый эфир	метилпропиловый эфир

- алкилариловые и диариловые эфиры

- циклические простые эфиры

Методы получения

1) Взаимодействие алкоголятов с галогенпроизводными (синтез Вильямсона).

R-Hal + R^/O^-Na⁺ ® R-OR^/ + NaHal

2) Межмолекулярная дегидратация спиртов.

Химические свойства

Простые эфиры обладают низкой реакционной способностью, на чем основано их использование в качестве растворителей для проведения органических реакций. Для простых эфиров можно выделить три группы реакций:

- реакции по атому кислорода (основные свойства);

- реакции по С-Н связи в a-положении (радикальное замещение);

- реакции с разрывом связи С-О (нуклеофильное замещение).

Основные свойства. Атом кислорода с неподеленными парами электронов обусловливает основные свойства простых эфиров. Простые эфиры являются слабыми основаниями и образуют оксониевые соединения при взаимодействии с сильными протонными кислотами и кислотами Льюиса.

Реакции радикального замещения по a-положению. Простые эфиры вступают в реакции свободнорадикального хлорирования и окисления. Замещение происходит у a-углеродного атома.

Направление замещения обусловлено повышенной стабильностью промежуточно образующегося алкоксиалкильного радикала, в котором неспаренный электрон делокализован за счет сопряжения полувакантной р-орбитали атома углерода с р-орбиталью атома кислорода, содержащей свободную пару электронов.

Гидропероксиды – нестабильные взрывоопасные соединения. Они образуются при длительном хранении простых эфиров на свету. Поэтому перед использованием простые эфиры необходимо проверять на присутствии пероксидов.

Расщепление простых эфиров. Реакции с разрывом связи С-О протекают в жестких условиях под действием концентрированных растворов сильных кислот (HBr, HI). Алкоголят анион является сильным основанием и плохой уходящей группой, поэтому его отщепление возможно только после предварительного превращения в хорошую уходящую группу путем протонирования.

Эпоксиды. Эпоксиды (оксираны, a-оксиды) – циклические простые эфиры, содержащие атом кислорода в трехчленном цикле.

Получение

1)Окисление алкенов.

2)Из галогенгидринов путем внутримолекулярного нуклеофильного замещения.

Химические свойства

В отличие от других типов простых эфиров эпоксиды –высокореакционноспособные соединения. Термодинамически неустойчивый трехчленный цикл легко раскрывается под действием нуклеофильных реагентов.

Предполагают, что эпоксиды образуются в качестве промежуточных продуктов ферментативного окисления кислородом двойных связей углерод-углерод.

Глава 11

АЛЬДЕГИДЫ И КЕТОНЫ

Альдегиды и кетоны – производные углеводородов, содержащие карбонильную группу >С=О.