ЛС, производные пиримидина

Пиримидин

-гетероциклическая структура с двумя атомами азота в положении 1 и 3.

Проявляет слабые основные свойства. Самостоятельного применения в медицине не имеет. Структура пиримидина лежит в основе многих ЛС: природных (нуклеиновые кислоты, алкалоиды, витамины), синтетических.

Синтетические ЛС (не имеющие аналогов в природе):

1. ЛС, производные 2,4,6-пиримидинтриона

2. ЛС, производные 4,6-пиримидиндиона

3. ЛС, производные 2,4-пиримидиндиона

4. ЛС, производные пиримидин-2-она

ЛС, производные 2,4,6-пиримидинтриона (барбитураты)

Барбитуровая кислота - самостоятельного применения в медицине не имеет.

Характеристика производных барбитуровой к-ты:

1. Фармакологическое действие: барбитураты - успокаивающее, снотворное, противосудорожное, наркотическое действие. В зависимости от дозировки проявляются то или иное лечебное действие Þ необходима строгость дозировки.

2. Отравления

3. Особенности структуры барбитуратов и их свойств определяют требования к выбору методов для оценки качества, к выбору соответствующих условий хранения, для прогнозирования возможных условий хранения, правильное сочетание с другими ЛВ (т.к. часто прописываются в смесях).

Барбитуровая к-та проявляет свои кислотные свойства за счет способности к таутомерным превращениям (2 вида таутомерии). Подвижность протонов в 5-ом положении связана с перераспределением электронной плотности на рядом стоящие кислороды в 4-м и 6-м положении, что дает возможность существования барбитуровой кислоты в енольной форме:

В результате проявляются достаточно выраженные кислотные свойства, она сильнее уксусной и угольной кислоты (рК_а = 3,98).

Свойства необходимо знать для того, чтобы оценить возможность присутствия производных барбитуровой к-ты в енольной форме в качестве примеси в ЛП.

Подвижность протона в 5-ом положении позволила ученым-синтетикам, заменяя их на соответствующие радикалы, получить ЛС под общим названием барбитураты. Причем фармакологическое действие проявляют только производные, у которых оба атома водорода заменены на соответствующие радикалы.
Т. обр. барбитураты не соли барбитуровой к-ты, а замещенные по 5-му положению производные. В процессе синтеза м.б. не полное замещение протонов на соответствующие радикалы и остаются монозамещенные, которые будут являться нежелательными примесями.

Лактим-лактамная таутомерия:

Лактам - циклический амид.

Выводы:

Барбитураты могут существовать только в виде лактамной или лактимной формы. Лактам-лактимная таутомерия связана с перераспределением электронной плотности от азота к кислороду. При замещении радикалом в 5-ом положении -теряют способность к таутомерии. Т. обр. кислотные свойства барбитуратов связаны только с лактим-лактамной таутомерией.

В лактимной форме - очень слабая кислота, слабее уксусной, угольной к-т.

Барбитураты существуют в двух формах - это ЛС в кислотной лактамной форме (Барбитал, Фенобарбитал, Бензонал) и ЛС в солевой форме - лактильной (Барбитал-натрий, Этамиинал-натрий, Гексенал, Тиопентал).

ЛС в лактамной форме

Барбитал - Barbitalum 5,5-диэтилбарбитуровая к-та (ГФХ) 5,5-диэтил-2,4,6-(1н,3н,5н)-пиримидинтрион

Фенобарбитал - Phenobarbitalum 5-этил-5-фенил барбитуровая к-та; 5-этил-5-фенил-2,4,6(1н,3н,5н)-пиримидинтрион

Бензонал - Benzonalum 1-бензоил-5-этил-5-фенилбарби-туровая кислота 1-бензоил-5-этил-5-фенил-2,4,6 (1н, 3н, 5н)пиримидинтрион

ЛС в лактимной форме (солевой)

Барбитураты могут давать два типа солей: монозамещенные и дизамещенные. Медицинское применение имеют только монозамещенные натриевые соли (т.к. по 1-ой ступени очень слабые соли, а по 2-ой ступени образовывают крайне неустойчивые соли, для их образования требуются сильнощелочная среда Þ плохо для применения и хранения).

Барбитал-натрий - Barbitalum-natrium 5,5-диэтилбарбитурат натрия 5,5-диэтил-2,4,6-(1н,3н,5н)-пиримидинтриона мононатриевая соль	Этаминал-натрий - Aethaminalum-natrium 5-этил-5-(2-амил)-барбитурат натрия МФ: 5-этил-5-(1-метилбутил)-2,4,6-(1н,3н,5н)-пиримидинтриона мононатриевая соль
Гексенал - Hexenalum 1,5-диметил-5-(циклогексен-1-ил)барбитурат натрия	Тиопентал-натрий - Thyopentalum-natrium (производное тиобарбитуровой к-ты) 5-этил-5-(1-метилбутил)-тиобарбитурат натрия

Фармакологическое действие и форма выпуска:

Барбитал - снотворное, порошок; сон вызывает через 0,5-1 час после приема. Сон длится 6-8 часов. Негативные эффекты: кумулируется (интоксикации и передозировки), угнетение ЦНС.

Барбитал-натрий - действие см. барбитал, но ввиду растворимости - всасывается быстрее, действие наступает быстрее, но и быстрее выводится. Форма выпуска - порошок (готовят микстуры). Возможно приготовление раствора для инъекций.

Фенобарбитал - действие в зависимости от дозы: в малых дозах - успокаивающее, входит в состав успокоительных и спазмолитических средств (Корвалол, Валокордин); в более высоких дозах - снотворный эффект; в еще более высоких - противоэпилептический эффект (одно из самых эффективных противосудорожных средств). Выпускается в виде таблеток.

Этаминал-натрий - снотворное действие, в более высоких дозах - наркотическое опьянение Þ спец/учет. Форма выпуска - порошок, возможно приготовление растворов для инъекций, ректальных свечей. Наркоз наступает быстро и быстро заканчивается.

Бензонал - пролекарство (носитель фенобарбитала). В организме амидная связь разрывается Þ постепенно высвобождается фенобарбитал, поэтому действие его мягче. Обладает противосудорожным действием, снотворный эффект практически отсутствует, не угнетает ЦНС. Таблетки.

Гексенал и Тиопентал-натрий - средства для наркоза. Вводятся в/в. наркоз наступает быстро, но действие кратковременно. Как самостоятельное наркотическое средство используется редко. Форма выпуска: Флаконы. Гексенал - белая пористая масса. Тиопентал - желтоватая пористая масса. Стерилизации не подвергается, готовятся в асептических условиях. Время применения после приготовления - не более 1 часа.

Химическое строение и общая схема синтеза

По химическому строению - циклические уреиды. Уреиды - продукты конденсации мочевины и дизамещенной малоновой к-ты. Барбитураты - циклические амиды Þ лактамы Þ имиды.

Синтез:

1. Получение дизамещенного эфира малоновой кислоты. Малоновая к-та очень неустойчивая, поэтому получают эфир:

2. Введение радикалов в малоновую кислоту:

На этой стадии синтеза при недостатке галоидного алкила может остаться в реакционной смеси монозамещенное производное малоновой к-ты.

3. Конденсация дизамещенного производного малоновой к-ты с мочевиной:

На этой стадии в конечный продукт могут попасть две примеси:

1) конденсат с мочевиной может вступать так же монозамещенная малоновая к-та, которая образовалась в предыдущей стадии: этилбарбитуровая к-та (или фенилбарбитуровая к-та), для которой сохраняется возможность кето-енольной таутомерии Þ более выраженные кислотные свойства, чем у самого препарата. На этом основана методика определения.

2) Метиловый спирт.

Для синтеза гексенала - используется метилмочевина; для синтеза бензонала - используется бензилмочевина.

На матричный раствор натриевой соли действуют раствором HCl. Из водного раствора соли осаждается кислотная форма в виде осадка, отмывается, сушится и подвергается контролю качества. Для получения натриевых солей используется кислотная форма, на которую действуют соответствующим количеством NaOH. На этом этапе возможно появление третей примеси в барбитуратах - появление свойств щелочи (если ее взяли с избытком).

Физико-химические свойства барбитуратов:

По внешнему виду все (кроме тиопентала и гексенала) - белые кристаллические порошки. Гексенал - белая пенообразная масса (гигроскопичная); Тиопентал - пенообразная масса или порошок желтого или желтоватого цвета.

Растворимость. Все кислотные формы мало растворимы в воде. Лучше растворяется барбитал при нагревании или в кипящей воде. Все солевые формы очень легко растворяются в воде. В спирте - кислотные формы растворимы умеренно (по-разному), а солевые - легко растворяются (исключение - барбитал-натрий).

Температура плавления: регламентируется НД как для солевых, так и для кислотных форм, но для солевых - после предварительного осаждения в виде кислотной форме путем вытеснения из водного раствора более сильной кислотой.

Современная ФС: ИК, УФ-спектры. УФ-СФМ - К.О. в ЛФ.

Химические свойства

1) Вследствие лактим-лактамной таутомерии - все барбитураты слабые кислоты или соли слабых кислот. Барбитураты в кислотной форме (КФ) растворяются в растворах щелочей (NaOH, NH₄OH, Na₂CO₃), и образуют соли (монозамещенные при рН=10); дизамещенные (рН =13 и более). В медицине применяются только монозамещенные соли.

2) Как соединения, обладающие кислотными свойствами, все барбитураты вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов - кобальта, меди, серебра. Для проведения этих реакций требуется соблюдение следующих условий:

а) в реакции комплексообразования барбитураты должны вступать только в ионном виде

б) реакция среды должна быть примерно нейтральной или слабощелочной.

Для барбитуратов эти условия имеют очень важное значение, т.к. это очень слабые кислоты и их соли легко подвергаются гидролизу. Реакция среды водного раствора натриевой соли барбитуратов будет щелочная (определяется по фенолфталеину) Þ гидролиза не должно быть. Для этого иногда используется спирт:

А) реакция с солями Со - навеска растворяется в спирте, добавляется раствор CаCl₂ (повышение устойчивости комплекса), + реактив Co(NO₃)₃ или CoCl₃ + раствор NaOH (для кислотных форм). Для солевых форм (СФ) NaOH не добавляется. В этих условиях все барбитураты образуют комплексную сине-фиолетового цвета, растворимую в воде (т.е. сине-фиолетовый раствор) - общегрупповая реакция.

По МФ для ионизации рекомендуется добавлять раствор аммиака Þ такой же раствор.

Исключение: барбитал-натрий - в виде КФ осаждается из водного раствора добавлением HCl, осадок КФ извлекается в эфир, высушивается, затем ведется реакция как для барбитала.

Б) В реакции с сульфатом меди для сохранения необходимой реакции среды используется карбонатный буфер (КНСО₃ и К₂СО₃). Препараты растворяются в воде (СФ) + карбонатный буфер + реактив CuSO₄. Для КФ - дополнительно прибавляют раствор 1% NaOH.

Лекарственное средство	Co3+	Cu2+
Кислотные формы	спирт 95о CaCl2 - 1 капля Co(NO3)3 - 2 капли раствор NaOH (10%) - 2 капли (количество щелочи примерно эквивалентно количеству препарата	1% раствор NaOH - 1 мл КНСО3 + К2СО3 - 0,2 мл CuSO4 - 0,1 мл
Солевые формы (кроме барбитала-натрия)	спирт 95о CaCl2, Co(NO3)3	КНСО3 + К2СО3 - 0,2 мл CuSO4 - 0,1 мл

При взаимодействии с сульфатом меди барбитураты образуют соли в виде осадков, цвет осадка будет характерен для каждого барбитурата, что позволяет использовать эту реакцию для идентификации. Т. обр. ФС на барбитураты содержит 2 реакции: реакция с кобальтом - неспецифическая групповая, реакция с медью - для идентификации.

В) Реакция с солями серебра - с образованием моно- и дизамещенной соли. КФ барбитуратов растворяют в растворе карбоната натрия Þ образуется натриевая соль в лактимной форме (помутнение раствора):

Атом серебра присоединяется к азоту, т.к. Ag, Co, Cu - мягкие кислоты. Солевые формы просто растворяются в воде (карбонат натрия не добавляют).

В избытке реактива моносеребрянная соль растворяется Þ образуется натриево-серебрянная соль:

Гексенал, Бензонал, которые имеют заместителей в первом положении, образуют монозамещенную серебряную соль, не растворимую в воде:

Эту реакцию можно использовать для идентификации, но не является фармакопейной (используется иногда во внутриаптечном контроле). Или использовать нитрат серебра в методе Мора до появления не исчезающего осадка (до появления дизамещенной соли - M(1/z X) = M(X) ).

Способность к гидролитическому разложению.

Барбитураты - достаточно нестойкие соединения (особенно СФ), но и КФ при длительном хранении подвергаются гидролитическому расщеплению:

При гидролизе образуются уровые кислоты (+амид дизамещенной уксусной кислоты и мочевины). И особенно легко эта реакция идет в присутствии щелочи.

В более жестких условиях:

Эту реакцию можно использовать для идентификации, т.е. выделяется аммиак (запах, лакмус) + после подкисления - кислота будет обладать характерным запахом, а из карбонатов будет выделять углекислый газ. Также эта реакция показывает строение барбитуратов, их принадлежность к классу уреидов и те возможные изменения, которые могут возникать в процессе хранения. Как аналитическая реакция не используется.

Способность вступать в реакции с альдегидами за счет наличия азота (или имино-группы).

При правильном выборе альдегида эту реакцию можно использовать для идентификации, т.к. различные барбитураты будут давать разный результат. Например, фенобарбитал + формалин Þ образует вишнево-красное кольцо на границе водного слоя и слоя конц. H₂SO₄. Эта реакция часто используется в методе ТСХ; в качестве детергента используется раствор альдегида + конц. H₂SO₄ Þ на ТСХ пятна барбитуратов окрашиваются в характерные цвета.

Специфические реакции

Фенобарбитал - может давать реакцию образования азокрасителя, но для этого необходимо сначала провести его нитрование:

,

а далее - диазотирование и азосочетание с b-нафтолом. В результате образуется соль вишнево-красного цвета (не ГФ).

Бензонал - имеет бензильный радикал. Гидроксамовая проба:

После гидролиза - реакция на остаток бензойной кислоты ( + FeCl₃ ):

ГЕКСЕНАЛ - реакция на гексильный радикал:

Происходит обесцвечивание бромной воды. Эта реакция может быть использована для К.О. методом броматометрии + подлинность.

Для всех натриевых солей определяется присутствие катиона натрия (по окрашиванию пламени).

ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ - желтый Þ не проводят общегрупповую реакцию с солями кобальта. С сульфатом меди дает желто-зеленый (сине-зеленый) осадок.

+ Реакция на определение серы - в пробирке + NaOH, нагревают + добавляют ацетат свинца. Выпадает темный осадок сульфида свинца. Если в пробирку добавить HCl Þ будет выделяться H₂S. Если накрыть фильтровальной бумагой, смоченной ацетатом свинца, на ней появляется черное пятно сульфида свинца.

Контроль чистоты.

Примеси - из синтеза и продукты разложения в процессе хранения.

Для КФ барбитуратов регламентируется содержание (отсутствие) монозамещенной барбитуровой кислоты. ГФ Х - примесь монозамещенной барбитуровой к-ты определяется при помощи индикатора метилового красного. В кислой среде метиловый красный - красный, а ближе к нейтральной - желтый. При отсутствии примеси раствор должен быть желто-оранжевого цвета, но не красного. В ФС на фенобарбитал - примесь фенилбарбитуровой кислоты определяется путем кипячения спиртового раствора с обратным холодильником. Раствор после кипячения должен остаться прозрачным.

В СФ барбитуратов регламентируется содержание метилового спирта и свободной щелочи. Метиловой спирт определяется после окисления пе6рманганатом калия в присутствии H₂SO₄ до альдегида Þ образование ауринового красителя с хромотроповой к-той красновато-сиреневого цвета. Избыток перманганата удаляют добавлением сульфита натрия. Содержание метилового спирта регламентируется от 0,01% до 0,1 %.

Свободная щелочь - определяется количественно. Навеску препарата растворяют в спирте (чтобы избежать гидролиза), но предварительно спирт нейтрализуют раствором щелочи по тимол-фталеину до светло-голубого окрашивания. Затем спирт разливают на 2 пробирки: в одну вносят препарат, в другая - контрольный опыт. Содержание свободной щелочи определяют титрованием. Т=HCl. Рассчитывают процентное содержание щелочи, затем это соединение вычитается из результатов К.О.

Хранить в сухом, прохладном месте, хорошо укупоренным, чтобы углекислый газ воздуха не разлагал натриевые соли. Процесс разложения происходит под влиянием CO₂:

В результате нарушается прозрачность раствора и реакция среды сдвигается в кислую сторону.

Регламентируется прозрачность - как для КФ, так и для СФ. Для СФ - препарат растворяется в воде, для КФ - в карбонате натрия (безводный раствор).

Цветность - в соответствии с требованиями ГФ, все, кроме тиопентал-натрия, д.б. прозрачны и бесцветны. Цветность тиопентала определяется по сравнению с эталоном.

К.О.: Все КФ определяются методом кислотно-основного титрования в неводной среде, т.к. это слабые кислоты Þ требуется протофильный растворитель, чаще всего используется диметилформамид (ДМФА) в смеси с бензолом. Т = р-р NaOH в смеси метанола и бензола, или метилат натрия (CH₃ONa) в такой же смеси.

Солевые формы определяют методом ацидиметрии. Растворяют СФ в свежепрокипяченной и охлажденной воде (кипятят для удаления углекислого газа) и титруют раствором HCl. Индикатор - метиловый-оранжевый (свободная щелочь - по тимол-фталеину). При титровании образуются как натриевая соль, так и свободная щелочь. Из результатов К.О. вычитают содержание свободной щелочи.

Особенности К.О.

1) Фенобарбитал - как достаточно сильная к-та по сравнению с другими барбитуратами, последняя ФС предлагает проводить К.О. методом нейтрализации, растворяя препарат в спирте или ацетоне, а титрантом служит водный раствор NaOH.

2) Тиопентал-натрий, который имеет сложный состав - состоит из тиопентала натрия и карбоната натрия, необходимо определить содержание обоих компонентов (как тиопентала, так и суммарного натрия). Содержание тиопентала определяют весовым методом после гравиметрического осаждения кислотной формы тиопентала титрованным раствором HCl. Содержание суммарного натрия определяют методом нейтрализации. Растворитель - вода (свежепрокипяченная и охлажденная). Т = H₂SO₄.

Натриевые соли барбитуратов нельзя прописывать в одной прописи с веществами кислотного характера (аскорбиновая к-та, соли минеральных к-т). Кислотный формы - совместимы.