Взаимосвязьаминокислот и липидов

Кетогенные аминокислоты, образующие в процессе обмена ацетоуксусную кислоту (ацетоацетил-КоА), могут непосредственно участвовать в синтезе жирных кислот и стеринов. Аналогично могут использоваться гликогенные аминокислоты через ацетил-КоА, но после предварительного превращения в пируват. Некоторые структурные компоненты фосфоглицеринов, имеют своим источником аминокислоты и их производные, например серин, этаноламин, сфингозин и холин. Из глицерина нейтральных жиров через пируват полностью осуществляется синтез углеродных скелетов некоторых гликогенных аминокислот: при распаде ТАГ образуются глицерин и СЖК. Глицерин окисляется до пирувата, который переаминируясь, дает ала. СЖК подвергаются бета-окислению и дают ацетил КоА, который вступает в ЦТК, где образуются альфа-КГ и ЩУК, которые переаминируясь, дают глу и асп соответственно. Продукты гидролиза пищевых и тканевых триацилглицеролов - высшие жирные кислоты, участвуют непосредственно в образовании сложных белков – липопротеинов плазмы крови. В составе липопротеинов, являющихся, таким образом, транспортной формой жирных кислот, они доставляются в органы-мишени, в которых жирные кислоты служат или источником энергии (сердечная и поперечно-полосатая мускулатура), или предшественниками синтеза тканевых триацилглицеролов с последующим их отложением в клетках ряда органов (депо липидов).

Большое значение белков и аминокислот для синтеза ряда специализированных соединений (пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, порфирины, биогенные амины и др.).

Лекция №2 (текст излагаемого материала).

Если процесс катаболизма рассматривать с общей точки зрения, то можно выделить три основные его части.

I. Расщепление в пищеварительном тракте. Это гидролитические реакции, превращающие сложные пищевые вещества в относительно небольшое число простых метаболитов: глюкозу, аминокислоты, глицерин, жирные кислоты.

II. Специфические пути катаболизма. Простые метаболиты подвергаются специфическим реакциям расщепления, в результате которых образуется либо пировиноградная кислота, либо ацетил-КоА. Следует отметить, что ацетил-КоА может образоваться из пирувата вследствие окислительного декарбоксилирования. Могут также образоваться другие соединения, непосредственно включающиеся в цитратный цикл.

III. Цитратный цикл и дыхательная цепь. Это завершающие звенья расщепления пищевых веществ до конечных продуктов – СО₂ и Н₂О. Специфический (частный, свойственный только глюкозе) этап превращений, завершается образованием пирувата.

Из большого числа исходных соединений образуется всего два – пируват и ацетил-КоА. Процесс, начинающийся с пирувата, называется общим путем катаболизма. Он в свою очередь состоит из окислительного декарбоксилирования пирувата и цитратного цикла. Именно в общем пути катаболизма образуется основная масса субстратов для реакций дегидрирования. Совместно с дыхательной цепью и окислительным фосфорилированием общий путь катаболизма является основным источником энергии в форме АТФ.

Катаболизм основных пищевых веществ.               Жиры   Углеводы   Белки I Жирные Глицерин Глюкоза Аминокислоты кислоты II     Ацетил-СоА НS-СоА

III

СО₂ Н₂О

Цитрантный цикл (цикл Кребса, цикл трикарбоновых кислот) – центральный путь обмена веществ. В цикле Кребса улавливается большая часть свободной энергии, освобождающейся при окислении белков, липидов и углеводов.

Все реакции цитратного цикла локализованы в митохондриях и протекают под влиянием ферментов, локализованных на мембранах. Результатами одного полного цикла являются:

1) полное окисление ацетильного остатка до 2 молекул СО₂;

2) образование 3 молекул восстановленного НАД⁺ и одной молекулы ФАДН₂;

3) образование одной молекулы ГТФ в результате субстратного фосфорилирования.

Основной субстрат цикла Кребса – ацетил-КоА.

Реакции цикла Кребса.

1. Синтез лимонной кислоты. Ацетил-КоА – продукт окислительного декарбоксилирования пирувата – конденсируется с щавелевоуксусной кислотой.

СООН СООН СН3-СО-S-КоА +С=Оцитратсинтетаза СН2 + НS-КоА СН2 НО-С-СООН СООН СООН ЩУК (оксалоацетат) Лимонная кислота (цитрат)

Реакция синтеза осуществляется за счет энергии макроэргической связи в ацетил-КоА, реакция необратима.

2. Изомеризация в изолимонную кислоту протекает при участии аконитазы в два этапа: дегидратация и гидратация в другой позиции:

СООН СООНСООН СН2СН2СН2 − НОН + НОН НО-С-СООН С-СООН НС-СООН || СН2 СН Н-С-ОН СООН СООНСООН Цитрат Цис-аконитат Изоцитрат

3. Дегидрирование и декарбоксилирование изоцитрата катализируют два фермента: НАД-дегидрогеназа изоцитрата и декарбоксилаза щавенлевоянтарной кислоты:

СООН СООНСООН СН2 НАД НАД · Н2 СН2 СО2 СН2 НС-СООН НС-СООН СН2 НС-ОН С=О С=О СООН СООНСООН Изоцитрат Щавелевоянтарная к-та α-кетоглутаровая к-та (оксалосукцинат) (α-кетоглутарат)

4. Окислительное декарбоксилирование α-кетоглутарата катализирует ферментный комплекс, сходный с пируватдекарбоксилазным. Реакция протекает при участии ТПФ, НАД, ФАД, ЛК и КоА с образованием сукцинил-КоА:

СООН СООН   СН2СН2 НАД, ФАД, ТПФ, ЛК, КоА СО2 СН2СН2 + НАД · Н2   С=О С=О-S-КоА СООН Сукцинил-КоА α-кетоглутарат

5. Деацилирование сукцинил-КоА катализирует сукцинил-тиокиназа при участии ГДФ и Н₃РО₄. Энергия макроэргической связи сукцинил-КоА затрачивается на образование ГТФ, которая в свою очередь используется на синтез АТФ из АДФ и фосфата:

СООН СООН ГДФ + Н3РО4 ГТФ СН2СН2 + КоА-SН СН2 ГТФ + АДФ → АТФ → Н3РО4 + АДФ СН2   С=О~S-КоА СООН Сукцинил-КоА Янтарная к-та (сукцинат)

6. Дегидрирование сукцината катализирует сукцинатдегидрогеназа с образованием фумаровой кислоты (фумарата):

СООН СООН ФАД ФАД · Н2 СН2 СН || СН2 СН   СООН СООН Сукцинат Фумарат

7. Присоединение к фумарату молекулы Н₂О катализирует фумараза, превращая ее в яблочную кислоту (малат):

СООН СООН НОН СН Н-СОН || СН СН2 СООН СООН Фумарат Малат

8. Дегидрирование малата катализирует малатдегидрогеназа, превращая его в оксалоацетат, который в первой реакции цикла, соединяясь с ацетил-КоА, образовал лимонную кислоту:

СООН СООН НАД НАД · Н2 Н-СОН С=О СН2СН2 СООН СООН Малат Оксалоацетат (ЩУК)

Этой реакцией цикл замыкается и высвободившаяся молекула ЩУК может вводить в цикл очередную молекулу ацетил-КоА.

Цикл ТКК можно рассматривать как амфиболический цикл, играющий важную роль в динамическом равновесии между катаболизмом и анаболизмом. Цикл ТКК играет существенную роль не только как расщепления, но в нем образуются продукты, необходимые для биосинтеза важных для организма человека и животных соединений.

Функции цитратного цикла.

v Интегративная. Цикл Кребса является центральным путем обмена веществ, в котором воедино сливаются многие процессы ана- и катаболизма белков, липидов и углеводов.

v Анаболическая. Функция заключается в том, что субстраты цикла Кребса используются в синтезе других веществ. Так, оксалоацетат используется для синтеза аспарагиновой кислоты и глюкозы; α-кетоглутарат – для синтеза глутаминовой кислоты; сукцинил-КоА – для синтеза гема; ацетил-КоА – для синтеза жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов, ацетоновых тел и т.д.

v Катаболическая. В этом цикле происходит распад ацетильного остатка, образующегося при распаде пирувата (а последний в свою очередь образуется при распаде глюкозы или из аланина), жирных кислот, кетогенных аминокислот. В субстраты цикла Кребса – α-кетоглутаровую и щавелевоуксусную кислоты превращаются соответственно глутаминовая и аспарагиновая кислоты и т.д.

v Собственно энергетическая. В цитратном цикле имеется реакция субстратного фосфорилирования (распад макроэргического субстрата сукцинил-КоА), в ходе которой образуется АТФ.

v Водороддонорная. В цитратном цикле в результате окисления НАД⁺-зависимых (изоцитрат, α-кетоглутарат и малат) и ФАД-зависимого (сукцинат) субстратов образуются три молекулы НАДН и одна молекула ФАДН₂, которые являются основными донорами водорода для дыхательной цепи. Энергия переноса водорода используется для синтеза АТФ. При этом за счет окисления трех молекул НАДН способно синтезироваться 3 АТФ · 3 = 9 АТФ, за счет окисления одной молекулы ФАДН₂ – две молекуды АТФ. Итого водороддонорная функция цикла Кребса обеспечивает 11 молекул АТФ, а с учетом собственно энергетической функции – 11 АТФ + 1 АТФ = 12 АТФ.

v Анаплеротическая. Как указывалось, цикл Кребса начинается с реакции конденсации ацетил-КоА с оксалоацетатом. Следует отметить, что клетка не страдает от недостатка ацетил-КоА, так как он образуется в реакциях распада глюкозы и жирных кислот, и аминокислот; а вот количество оксалоацетата в клетке ограничено. Поэтому важную роль приобретает анаплеротический (наполняющий, обходной) путь регенерации ЩУК из пирувата при участии биотинзависимого фермента – пируваткарбоксилазы:

пируваткарбоксилаза

Пируват + АТФ + СО₂(биотин) + Н₂О ЩУК+АДФ+Ф_Н

Ферменты ЦТК и клинико-диагностическое значение их определения.

Клинико-лабораторное значение. Для двух ферментов цикла Кребса измерение активности нашло применение в диагностике некоторых заболеваний. Это изоцитрат- и малатдегидрогеназы. Повышение их активности в крови свидетельствует о степени повреждения тканей. Малатдегидрогеназа нашла применение как фермент, используемый для определения активности трансаминаз в комбинированном наборе реактивов.