Шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

Пиридазин, пиримидин и пиразин являются изомерными шестичленными гетероциклами с двумя гетероатомами азота. Они носят общее название азины:

Диазины являются ароматическими соединениями (это замкнутые π,π-сопряженные системы, в которых делокализовано 6 электронов).

Подробнее остановимся на свойствах пиримидина.

Реакционная способность пиримидина в реакциях электрофильного замещения понижена из-за электроноакцепторного влияния двух пиридиновых атомов азота, поэтому реакции S_E практически не протекают.

В связи с тем, что пиримидин является ещё более π-недостаточной системой, чем пиридин, для него характерны реакции нуклеофильного замещения, например, реакция Чичибабина. Аминирование протекает в положениях 2, 4 или 6, в которых электронная плотность особенно понижена:

Основные свойства пиримидина ниже, чем пиридина, также из-за электроноакцепторного влияния второго атома азота. В отличие от пиридина пиримидин не образует соли с водой, он реагирует с сильными минеральными кислотами:

Особенно важны гидрокси- и амино-производные пиримидина – урацил, тимин и цитозин, являющиеся компонентами нуклеиновых кислот (см. стр.204).

К производным пиримидина относится также барбитуровая кислота и барбитураты.

Барбитуровая кислота является циклическим уреидом малоновой кислоты. Она может быть получена при взаимодействии мочевины с диэтиловым эфиром малоновой кислоты:

Для барбитуровой кислоты характерны два вида таутомерии – лактам-лактимная и кето-енольная:

Наиболее стабильной является триоксоформа, т.е. лактамная кето-форма. За счет существования в енольной таутомерной форме барбитуровая кислота проявляет сильные кислотные свойства (она сильнее, чем уксусная).

Многие 5,5-дизамещенные производные барбитуровой кислоты, так называемые барбитураты, применяются в медицине как снотворные и противосудорожные препараты.

Для барбитуратов возможна только лактам-лактимная таутомерия. Они проявляют кислотные свойства за счет лактимной формы, образуя соли с одним эквивалентом щелочи:

Примерами барбитуратов являются барбитал (5,5-диэтилбарбитуровая кислота), фенобарбитал (5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота).

Пиримидиновое кольцо входит также в структуру витамина В₁ (тиамина) и кокарбоксилазы (см. стр. 143,144).

Из конденсированных гетероциклических систем в природе наиболее распространены соединения пуринового ряда.

Пурин образован конденсированными ядрами пиримидина и имидазола. Пурин является ароматическим соединением. Это замкнутая p,π-сопряженная система, в которой делокализовано 10 электронов (пиридиновые атомы азота в положениях 1, 3 и 7 отдают в сопряжение по одному электрону, пиррольный азот в положении 9 – неподеленную электронную пару).

Пурин проявляет амфотерные свойства: пиридиновый азот в положении 7 отвечает за основные свойства, а пиррольный азот – за кислотные:

Пурин образует соли с минеральными кислотами и со щелочными металлами:

Для пурина характерна протропная таутомерия за счет переноса протона водорода от кислотного центра к основному, поэтому положения 7 и 9 в молекуле равноценны:

Гидроксипурины.Гипоксантин (6-гидроксипурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин) и мочевая кислота (2,6,8-тригидроксипурин) образуются в организме в процессе метаболизма нуклеиновых кислот.

Для гидроксипуринов характерна лактам-лактимная таутомерия, за счет лактимной формы они проявляют кислотные свойства. Более стабильной является лактамная форма.

Важными производными ксантина являются алкалоиды (так называемые метилированные ксантины) – теофилин (1,3-диметилксантин), теобромин (3,7-диметилксантин) и кофеин (1,3,7-триметилксантин):

Их природными источниками являются листья чая, зерна кофе, какао-бобы. Кофеин возбуждает центральную нервную систему. Теофиллин и теобромин также стимулируют ЦНС, но в меньшей степени. Они проявляют диуретический эффект.

Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Мочевая кислота образует два ряда солей, т.е. является двух-, а не трехосновной кислотой, как можно было бы предположить.

Дело в том, что один из лактамных фрагментов мочевой кислоты является «закрепленным», т.е. не может перейти в лактимную форму из-за наличия водородной связи.

Соли мочевой кислоты называют уратами. Кислые ураты (кроме литиевых) нерастворимы в воде, средние ураты растворимы. Нерастворимые ураты могут откладываться в суставах при подагре, а также в виде почечных камней.

Производными пурина являются также аденин и гуанин – нуклеиновые основания (см. стр. 204).

УГЛЕВОДЫ. МОНОСАХАРИДЫ

Углеводы (сахара) составляют основную массу органического вещества на Земле. Они входят в состав клеток и тканей всех растительных и животных организмов. Углеводы являются источниками энергии (у растений – крахмал, у животных – гликоген), структурными компонентами клеточных стенок растений (целлюлоза), входят в структуру жизненно важных веществ – нуклеиновых кислот, витаминов, коферментов. Некоторые углеводы и их производные используются в медицине (глюкоза, лактоза, ксилит, сорбит, глюконат кальция).

По способности к гидролизу углеводы классифицируют на моносахариды (не способны к гидролизу до более простых углеводов) и полисахариды (способны к гидролизу). Среди полисахаридов выделяют группу олигосахаридов (гидролизуются с образованием 2-10 молекул моносахаридов) и собственно полисахаридов (состоят из более 10 моносахаридных остатков).

МОНОСАХАРИДЫ

Моносахариды являются гетерофункциональными соединениями – многоатомными альдегидо- или кетоноспиртами.

Моносахариды классифицируют по характеру оксо-группы (на альдозы и кетозы) и по числу атомов углерода в цепи (на триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и т.д.). Суффикс –оза характерен для названий всех моносахаридов. Строение альдоз и кетоз в общем виде можно представить следующим образом:

Наиболее распространены в природе пентозы и гексозы.

Стереоизомерия моносахаридов. В молекулах моносахаридов присутствуют несколько центров хиральности, что служит причиной существования большого числа стереоизомеров, соответствующих одной и той же структурной формуле.

Например, в альдогексозе имеется четыре хиральных атома углерода, и она может существовать в виде 2⁴=16 стереоизомеров, т.е. 8 пар энантиомеров. Стереоизомеры изображают с использованием проекционных формул Фишера.

Относительную конфигурацию стереоизомеров моносахаридов принято определять по последнему асимметрическому центру (в глюкозе это C-5). Его конфигурацию сравнивают со стандартом – стереоизомерами глицеринового альдегида и относят стереоизомер моносахарида к D- или L-ряду. Большинство природных моносахаридов имеет D-конфигурацию.

Каждому моносахариду D-ряда соответствует энантиомер L-ряда с противоположной конфигурацией всех хиральных центров.

Остальные стереоизомеры являются по отношению к ним диастереоизомерами:

Альдогексозы существуют в виде 16 стереоизомеров, 8 из которых относятся к D-ряду, а 8 – к L-ряду, т.е. существует 8 пар энантиомеров. Энантиомеры имеют одно название (D-глюкоза и L-глюкоза). По отношению к ним остальные 14 стереоизомеров являются диастереомерами. Они обладают различными свойствами и имеют различные названия (глюкоза, галактоза, манноза и т.д.).

Диастереомеры моносахаридов, отличающиеся конфигурацией только одного асимметрического атома углерода, называются эпимерами. Например, D-глюкоза и D-манноза – эпимеры по C-2; D-глюкоза и D-галактоза – эпимеры по C-4.

Другими представителями моносахаридов являются:

Цикло-оксо-таутомерия моносахаридов

Впервые предположение о циклическом строении глюкозы было высказано российским ученым А.А. Колли (1870), а затем развито немецким ученым Б. Толленсом (1883).

Моносахариды, являясь многоатомными альдегидо- или кетоноспиртами, образуют циклические полуацетали при взаимодействии пространственно сближенных оксо- и гидроксигрупп. В альдопентозах и альдогексозах сближенными оказываются альдегидная группа и спиртовые гидроксилы при C-4 или C-5.

При взаимодействии альдегидов со спиртами образуются полуацетали. В случае, если обе функциональные группы принадлежат одной молекуле, эти полуацетали будут циклическими:

При образовании полуацеталя в структуре молекулы появляется новый, полуацетальный гидроксил и кислородный «мостик» между C-1 и C-4 или C-1 и C-5.

Рассмотрим цикло-оксо-таутомерию на примере глюкозы.

При взаимодействии альдегидной группы с гидроксилом при C-5 образуется шестичленный, пиранозный цикл; при взаимодействии с C-4 – пятичленный, фуранозный.

Внутримолекулярное образование полуацеталя приводит к тому, что атом C-1 становится асимметрическим. В результате образуются стереоизомеры, которые отличаются лишь пространственным расположением полуацетального гидроксила. Их называют α- и β-аномерами. В проекционных формулах моносахаридов (формулах Толленса) полуацетальный гидроксил α-аномера расположен для моносахаридов D-ряда справа. Полуацетальный гидроксил β-аномера – слева.

Проекционные формулы Толленса неудобны для изображения циклических структур. Хеуорс предложил так называемые перспективные формулы. В этих формулах пиранозные и фуранозные циклы изображают в виде плоских колец. Заместители, расположенные в формуле Толленса справа, в формулах Хеуорса располагаются под плоскостью кольца; слева – над плоскостью.

При взаимодействии альдегидной группы глюкозы с гидроксилом при C-4 образуются пятичленные, фуранозные циклы:

В кристаллическом виде моносахариды имеют циклическое строение (например, глюкоза существует в виде β-D-глюкопиранозы), в растворах – в нескольких таутомерных формах. Так как циклические формы моносахаридов представляют собой внутренние полуацетали, то в водной среде их циклы легко раскрываются с образованием ациклической (оксо-) формы. Между таутомерными формами устанавливается равновесие:

С таутомерными превращениями моносахаридов в водном растворе связано явление мутаротации, т.е. изменение величины оптической активности свежеприготовленных растворов моносахаридов. Каждая из таутомерных форм обладает определенной оптической активностью. Пока между таутомерными формами не установится равновесие, оптическая активность будет изменяться.

В равновесной смеси присутствуют пять таутомеров
D-глюкозы, однако преобладают β-D-глюкопираноза (64%) и
α-D-глюкопираноза (~36%). На ациклическую и две фуранозные формы приходится менее 0,5%.

Пиранозные формы являются более устойчивыми, т.к. шестичленный цикл более энергетически выгоден. Почему в равновесии преобладает β-таутомер?

Пиранозные циклы не плоские, для них предпочтительнее конформация кресла. Из двух кресловидных конформаций более стабильной является та, в которой объемные заместители (OH- и -CH₂OH группы) находятся в экваториальном положении. Именно у β-аномера глюкозы все оксигруппы и группа –CH₂OH занимают экваториальные положения.

Таутомерные превращения фруктозы представлены следующей схемой:

Обратите внимание, что полуацетальный гидроксил в циклических таутомерах образуется при C-2, т.к. оксо-группа в ациклической форме фруктозы находится в положении 2.

Наиболее стабильной таутомерной формой D-фруктозы является β-D-фруктофуранозная.

Итак, моносахариды – циклические полуацетали многоатомных альдегидо- (кетоно-) спиртов, находящиеся в равновесии со своими ациклическими формами.

Так как в растворах моносахаридов устанавливается динамическое равновесие между ациклическим и циклическими таутомерами, то в зависимости от природы реагента они могут реагировать и как многоатомные спирты, и как альдегиды или кетоны, и как циклические полуацетали. При этом равновесие будет смещаться в сторону образования той формы, которая вступает во взаимодействие и выводится из сферы реакции.

Производные моносахаридов

К производным моносахаридов относят соединения, в структуре которых одна или несколько гидроксильных групп отсутствуют или замещены другими функциональными группами (чаще всего амино- или карбоксильной группой). Наиболее важными из них являются следующие дезокси- и аминосахара:

D-дезоксирибоза является структурным компонентом дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК), остаток D-дигитоксозы входит в структуру сердечных гликозидов – природных соединений, использующихся в кардиологии. Аминосахара являются структурными фрагментами полисахаридов – хитона, хондроитин-сульфата, гиалуроновой кислоты, гепарина. Аминогруппы в этих соединениях обычно ацилированы или сульфатированы.

Аскорбиновая кислота (витамин С) по структуре близка к моносахаридам. Она присутствует в овощах, фруктах и ягодах. При недостатке витамина C в пище вызывает различные заболевания, например, цингу. В промышленности аскорбиновая кислота производится из D-глюкозы. Аскорбиновая кислота – γ-лактон 2-оксо-L-гулоновой кислоты.

Аскорбиновая кислота является довольно сильной кислотой (pKa 4,2). Её кислотные свойства обусловлены наличием енольного гидроксила. Аскорбиновая кислота легко окисляется в дегидроаскорбиновую кислоту:

Это обратимый процесс, который обеспечивает некоторые окислительно-восстановительные реакции в организме.

РЕАКЦИИ ЦИКЛИЧЕСКИХ ФОРМ МОНОСАХАРИДОВ

Образование гликозидов. O-Гликозиды образуются при взаимодействии моносахаридов со спиртами в присутствии газообразного хлороводорода. Реакция протекает только за счет полуацетального (гликозидного) гидроксила:

В названиях гликозидов указывается вначале наименование введенного радикала, затем конфигурация аномерного центра и название углеводного остатка с заменой суффикса –озана–озид.

Гликозиды являются полными ацеталями. Водные растворы гликозидов не мутаротируют, т.к. для них не характерна цикло-оксо-таутомерия.

Как и все ацетали, гликозиды легко подвергаются гидролизу в кислой среде и устойчивы к щелочному гидролизу. При гидролизе гликозидов образуются соответствующие моносахариды и спирты:

При взаимодействии моносахаридов с аминами образуются N-гликозиды:

N-гликозидами являются нуклеозиды – структурные компоненты нуклеиновых кислот.

Реакции моносахаридов по гидроксильным группам. Как многоатомные спирты моносахариды образуют простые и сложные эфиры. В реакциях участвует и полуацетальный гидроксил.

Простые эфиры получают с использованием алкилгалогенидов в щелочной среде. Одновременно реакция идет и по полуацетальному гидроксилу с образованием гликозида. Простые эфиры не гидролизуются, гликозиды легко подвергаются гидролизу в кислой среде:

Моносахариды легко ацилируются ангидридами карбоновых кислот, образуя сложные эфиры.

Сложные эфиры моносахаридов гидролизуются и в кислой, и в щелочной среде:

Среди сложных эфиров моносахаридов особое место занимают эфиры фосфорной кислоты. Они содержатся во всех растительных и животных организмах, являясь основными веществами метаболизма углеводов, структурными элементами нуклеиновых кислот и коферментов.

РЕАКЦИИ АЦИКЛИЧЕСКИХ ФОРМ МОНОСАХАРИДОВ

Эпимеризация и изомеризация. Одно из характерных свойств моносахаридов – способность к взаимопревращению изомерных альдоз под влиянием щелочи (в мягких условиях). Например, D-глюкоза в присутствии известковой воды превращается в D-маннозу (эпимер глюкозы) и D-фруктозу (изомер глюкозы):

Атом водорода при C-2 подвижен из-за электроноакцепторного влияния двух соседних групп (оксо-группы и спиртового гидроксила). В щелочной среде происходит отщепление протона и присоединение его к оксониевому основному центру – атому кислорода оксо-группы. Образуется ендиольная форма. Этот процесс схож с кето-енольной таутомерией (см. стр.113). Ендиольная форма не стабильна и превращается в смесь альдоз (D-глюкозы и D-маннозы) и кетозы (D-фруктозы).

Возможностью взаимных превращений альдоз и кетоз в слабощелочной среде объясняется способность фруктозы давать положительные пробы Толленса и Троммера (см. стр.169).

Реакции восстановления. При восстановлении моносахаридов образуются многоатомные спирты (альдиты), например, глюкоза восстанавливается в глюцит (сорбит), манноза – в маннит, ксилоза – в ксилит. Восстановление проводят водородом в присутствии палладия или никеля.

Ксилит и сорбит применяются как заменители сахара при сахарном диабете, т.к. они обладают сладким вкусом, но по химической структуре не являются сахарами и не участвуют в процессах метаболизма моносахаридов, которые при сахарном диабете нарушены. Ксилит и сорбит используют также вместо сахара при изготовлении жевательных резинок, т.к. в отличие от глюкозы эти многоатомные спирты не участвуют в процессах молочнокислого брожения (см. стр.173), и молочная кислота не оказывает негативного действия на зубную эмаль.

Восстановление глюкозы в сорбит является одной из стадий промышленного синтеза аскорбиновой кислоты. Гипертонические растворы маннита используют как диуретическое средство для снижения внутричерепного давления и уменьшения отека мозга.

Реакции моносахаридов как многоатомных спиртов. Как многоатомные спирты, моносахариды взаимодействуют с гидроксидом меди (II) при комнатной температуре с образованием растворимых хелатных комплексов ярко-синего цвета:

Реакции окисления моносахаридов протекают по-разному, в зависимости от условий.

Окисление слабыми окислителями в щелочной среде. Как альдегиды, моносахариды окисляются такими слабыми окислителями, как гидроксид меди (II) (проба Троммера) или аммиачный раствор оксида серебра Ag(NH₃)₂OH (реакция Толленса).

Моносахариды в щелочной среде неустойчивы, поэтому при окислении образуется смесь продуктов.

В этих реакциях моносахариды проявляют восстанавливающие свойства.

Гликозиды не обладают восстанавливающими свойствами, т.к. для них невозможен переход в открытую таутомерную форму.

Фруктоза (кетоза) также окисляется слабыми окислителями, т.к. в щелочной среде изомеризуется в глюкозу и маннозу.

Качественной реакцией на фруктозу является реакция Селиванова: при нагревании фруктозы с резорцином в присутствии концентрированной соляной или серной кислоты наблюдается винно-красное окрашивание. Эта реакция основана на том, что при нагревании с минеральными кислотами фруктоза подвергается дегидратации с образованием 5-гидроксиметилфурфурола:

5-гидроксиметилфурфурол вступает затем в реакцию конденсации с резорцином, образуя окрашенный продукт.

Окисление в нейтральной и слабокислой среде. При окислении альдоз в мягких условиях (например, бромной водой) окисляется только альдегидная группа и образуются гликоновые (глюконовая, манноновая, галактоновая) кислоты.

Кальциевая соль глюконовой кислоты – глюконат кальция – применяется в медицине как источник ионов кальция (см. стр. 115):

При окислении сильным окислителем в сильнокислой среде (например, разбавленной азотной кислотой) окисляются и альдегидная, и первичная спиртовая группы. При этом образуются дикарбоновые, гликаровые кислоты (глюкаровая, галактаровая, рибаровая):

При окислении первичной спиртовой группы при сохранении альдегидной образуются уроновые кислоты. Для получения уроновых кислот альдегидную группу нужно предварительно защитить от окисления, образовав гликозид:

Уроновые кислоты выполняют в организме важную функцию: они образуют растворимые гликозиды с токсическими веществами (продукты метаболизма лекарственных веществ и др.) и выводятся с мочой. Образование гликозидов глюкуроновой кислоты – глюкуронидов – является частным случаем процесса конъюгации, т.е. процесса взаимодействия лекарственных веществ или продуктов их метаболизма с биогенными веществами. Например, парацетамол выводится из организма в виде глюкуронида:

При нагревании солей уроновых кислот с никелем или магнием происходит реакция декарбоксилирования, при этом из гексуроновых кислот образуются соответствующие пентозы. В организме сходным образом в присутствии ферментов протекает декарбоксилирование D-глюкуроновой кислоты с образованием D-ксилозы:

Реакции брожения глюкозы. Брожение – это сложный процесс расщепления моносахаридов под влиянием ферментов микроорганизмов. Для глюкозы характерно спиртовое, молочнокислое, лимоннокислое и маслянокислое брожение с образованием соответствующих продуктов:

В организме человека и высших животных непрерывно протекают процессы биохимического расщепления и синтеза моносахаридов. При мышечных сокращениях в результате расщепления углеводов образуется молочная кислота. Этот процесс называется гликолизом.