Ионизация полипротонных лекарственных средств

способны выступать в качестве доноров нескольких протонов (лимонная кислота); данные соединения известны как полипротонные или многоосновные кислоты. Подобным образом полипротонное основание способно принимать 2 и более протонов. Это многоосновные кислоты, такие как амоксициллин и флуороурацил, и многоатомные основания, такие какпилокарпин,доксорубицин и ацикловир. Каждая стадия диссоциации может быть представлена равновесным выражением и, следовательно, каждая стадия имеет отдельное значение pK_a или pK_b. Например, диссоциация фосфорной кислоты проходит в три стадии, соответственно:

9. Физико-химические свойства лекарственных веществ в растворе. Ионизация лекарственных веществ в растворе. Константы микродиссоциации. pKa значения белков и лекарственных веществ основного и кислотного характера. Приведите примеры.

Константы микродиссоциации

Экспериментально установленные константы диссоциации для различных стадий диссоциации многоосновных и цвитерионных лекарственных веществ называются макроскопическими величинами. Однако, не всегда просто определить константы макродиссоциации для ионизации специфических групп молекулы, особенно когда значения pKa близки.

Двухосновное лекарственное вещество морфин имеет значения макроскопической pKa 8,3 и 9,5, увеличивающиеся в зависимости от ионизации аминогрупп и фенольных гидроксилов. Опыт показывает, что первое значение pKa, вероятно, связано с ионизацией аминогруппы, а второе значение pKa связано с ионизацией фенольного гидроксила; но невозможно однозначно определить значения этих групп, и для более полной картины диссоциации необходимо взять в расчёт все возможные пути, в которых молекула может быть ионизирована, и все возможные частицы, присутствующие в растворе.

Мы можем представить наиболее протонированную форму морфина, ⁺НМОН как +О, где + относится к протонированной аминогруппе и О относится к незаряженной фенольной группе. В результате диссоциации амино протона образуется только незаряженная форма МОН, представленная как ОО, тогда как диссоциация фенольного протона образует цвиттерион ⁺HMO^- , представленный как "+-". Полностью диссоциированная форма МО^- представлена как О^-.

Константы К₁, К₂, К₁₂ и К₂₁ называются константами микродиссоциации и определяются как

Константы микро и макродиссоциации связаны следующими выражениями:

Были предложены различные методы вычесления констант микродиссоциации для морфиновой системы

Хотя только две константы диссоциации K_a^acidic иK_a^basic (макродиссоционные константы) могут быть определены экспериментально, каждая из них образована частными микродиссоционные константами из-за одновременной ионизации обеих групп. Данные микродиссоционные константы отражают равновесия между катионом и цвитер-ионом, анионом и цвитер-ионом, катионом и неионизированной формой, а также равновесие между анионом и неионизированной формой. При pH_Iнеионизированная форма молекулы всегда сосуществует с цвитер-ионом, но соотношение их концентраций будет различным в зависимости от относительной величины микродиссоционных констант.

Другие лекарственные вещества, для которых константы микродиссоциации были получены, включают в себя тетрациклины, доксорубицин, цефалоспорин, дофамин

Значения pKa белков

Белки – цвиттер илнные амфолиты (см выше)

Значения pKa ионизируемых групп в белках и других макромолекулах могут существенно отличаться от значений соответствующих групп, когда они выделены в растворе. Сдвиги значений pKa между нативной и денатурированной формами или между связанной и свободной формами комплекса могут вызвать изменения в константе связывания или в стабильности белка вследствие влияния pH.

Например, кислотная денатурация белков может быть следствием аномальных изменений значений pKa небольшого количества аминокислот в нативном белке. Изменения могут появляться из-за взаимодействий между ионизируемыми группами белковой молекулы; например, кислотная группа будет иметь pKa, пониженный взаимодействиями с основными группами. Другие предложенные случаи изменений pKa включают взаимодействия при образовании водородной связи с неионизируемыми группами и степень воздействия на основную массу растворителя; например, кислотная группа будет иметь повышенное значение pKa, если она полностью или частично извлечена из растворителя, но эффект можно изменить сильными взаимодействиями с образованием водородной связи с другими группами.

Расчёт значений pKa белковой молекулы, таким образом, предполагает детальный анализ среды каждой ионизируемой группы и крайне сложен. Дополнительная сложность состоит в том, что белок с N ионизируемыми остатками имеет 2ⁿвозможных ионизированных состояний; масштаб проблемы очевиден, когда понятно, что среднего размера белок может содержать до 50 ионизируемых групп.

10. Физико-химические свойства лекарственных веществ в растворе. Ионизация лекарственных веществ в растворе. Расчет pH растворов лекарственных препаратов. Приготовление буферных растворов.