Стандартное определение случая висцерального лейшманиоза

Методические рекомендации

По клинике, диагностике и лечению

Висцерального лейшманиоза

В настоящих методических рекомендациях рассмотрены вопросы клиники, диагностики и лечения висцерального лейшманиоза. Методические рекомендации составлены с использованием современных литературных источников, а также стандартной процедуры Всемирной Организации Здравоохранения по лечению висцерального лейшманиоза.

Методические рекомендации предназначены для специалистов лечебно-профилактической сети, санитарно-эпидемиологической службы и студентов медицинских учебных заведений.

Составители: Шапиева Ж.Ж., Дмитровский А.М., Егембердиева Р.А., Тастанова С.С., Умешова Л.А.

Рецензенты:

Тыныбеков А.С., и.о. зав. кафедрой детских инфекций Казахского национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова, доктор медицинских наук, профессор.

Доскожаева С.Т., зав. кафедрой инфекционных болезней Алматинского государственного института усовершенствования врачей, доктор медицинских наук.

Общие положения

1. Лейшманиозы (шифр по МКБ 10 – B55) – группа облигатно-трансмиссивных, природно-очаговых болезней человека и животных, характеризующихся преимущественным поражением внутренних органов (висцеральные лейшманиозы) или кожи (кожные лейшманиозы), вызываемые простейшими рода Leishmania. Природными резервуарами являются грызуны, дикие и домашние хищники. Заражение человека происходит при укусе инвазированными москитами рода Phlebotomus.

2. Лейшманиозы занимают важнейшее место в тропической патологии. В настоящее время лейшманиоз встречается в 88 странах мира (тропическая и субтропическая зоны), в 32 странах заболевание подлежит обязательной регистрации. По экспертным оценкам, глобальная распространенность лейшманиоза составляет 12 млн. человек, ежегодная мировая заболеваемость клиническими формами достигает 2 млн. новых случаев. Примерно 350 млн. человек проживают на эндемичных по лейшманиозам территориях и находятся под угрозой заражения.

3. В СНГ очаги висцерального лейшманиоза, вызываемого L.infantum, известны в Грузии, Армении, Азербайджане, Туркмении и на юге Казахстана.

4. На протяжении последних двух десятилетий висцеральный лейшманиоз рассматривают в качестве оппортунистического заболевания у иммунокомпромиссных больных, в особенности у ВИЧ-инфицированных пациентов (Choi and Lerner, 2001). В европейских странах Средиземноморского бассейна висцеральный лейшманиоз, сопровождающийся спленомегалией, бледностью и лихорадкой, традиционно считался детским заболеванием, но сегодня он поражает лиц со сниженным иммунитетом, вызывая атипические клинические проявления. Атипические формы лейшманиоза особенно трудно диагностировать и лечить (Piarroux and Bardonne, 2001).

5. Проблема лейшманиозов, в частности вопросы лечения и диагностики, являются актуальными и для здравоохранения Казахстана. Заболеваемость населения кожным лейшманиозом регистрируется в Кызылординской и Южно-Казахстанской областях, висцеральной формой – в Кызылординской. За последние 10 лет в республике было зарегистрировано 497 случаев кожной формы и 9 случаев висцеральной формы лейшманиоза, в том числе 6 случаев с летальным исходом.

ЭТИОЛОГИЯ. КЛИНИКА

6. Возбудители - простейшие рода Leishmania семейства Trypanosomidae класса Mastigophora. В настоящее время выделяют несколько десятков видов лейшманий; способность вызывать поражения у человека проявляют 17 видов. Лейшмании - внутриклеточные паразиты, развивающиеся в макрофагах или клетках ретикулоэндотелиальной системы. Жизненный цикл лейшманий протекает со сменой хозяев в виде двух стадий - безжгутиковой (амастиготной) в организме позвоночного животного или человека и жгутиковой (промастиготной) - в организме членистоногого. Размножаются путём продольного деления, морфологически лейшмании неразличимы. При заражении висцеротропными паразитами (L. donovani, L. infantum, L. chagasi и др.) развивается системное, хронически протекающее заболевание. Большинство видов лейшманий легко культивировать in vitro. Лейшмании малочувствительны к антибиотикам, несколько больше - к производным пятивалентной сурьмы.

7. Висцеральные лейшманиозы – типичные паразитарные ретикулоэндотелиозы. На месте укола москита через несколько дней на коже формируется гистиоцитома, состоящая из макрофагов, ретикулярных эпителиоидных, гигантских и других клеток (первичный аффект). В дальнейшем происходит генерализация процесса.

8. Лейшмании, размножаясь в клетках системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ), проникают в регионарные лимфатические узлы, затем диссеминируют в селезенку, костный мозг, печень, лимфатические узлы кишечника и других внутренних органов. Вследствие пролиферации клеток СМФ, развития дистрофических и некротических процессов нарушаются функции паренхиматозных органов, увеличиваются их размеры.

9. При висцеральном лейшманиозе инкубационный период продолжается от 3 недель до 12 месяцев (редко 2-3 года). Заболевание начинается постепенно. Период разгара заболевания характеризуется лихорадкой, слабостью, увеличением селезенки, печени, периферических лимфатических узлов. Лихорадка часто имеет волнообразный характер, иногда с большим суточным размахом. В течение дня температура может несколько раз повышаться. Продолжительность лихорадочных волн и ремиссий колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев. Нижний край селезенки иногда доходит до полости малого таза, верхний – до V-VI ребра.

10. Увеличение печени менее значительно: нижний ее край обычно не опускается ниже уровня пупка. При пальпации нижние края печени и селезенки плотные, безболезненные. Вследствие высокого стояния печени и селезенки, сердце смещается вправо, его тоны становятся глухими, отмечается тахикардия, развивается сердечная недостаточность. Отмечаются нарушения функций пищеварительного тракта, которые проявляются диареей. У женщин наблюдается нарушения функций менструального цикла. Цвет кожи приобретает темную окраску вследствие поражения надпочечников.

11. В наибольшей степени поражается пульпа селезенки, вследствие чего подавляется гемопоэз, прогрессирует анемия, которая усугубляется поражением костного мозга. Уменьшается продолжительность жизни лейкоцитов, что ведет к развитию гранулоцитопении. Гиперплазия купферовых клеток печени и интерглобулярный фиброз приводят к сдавлению и атрофии гепатоцитов. Снижается выработка протромбина, что в сочетании с тромбоцитопенией может привести к тяжелым кровотечениям в слизистых оболочках. Может развиться амилоидоз печени.

12. В гемограмме определяется уменьшение числа эритроцитов (до 1-2х 10¹²/л и менее) и гемоглобина (до 40-50 г/л и менее), цветного показателя (0,6-0,8). Характерны пойкилоцитоз, анизацитоз, анизохромия. Отмечаются лейкопения (до 2-2,5х10⁹/л) и нейтропения (иногда до 10%) при относительном лимфоцитозе. Возможно развитие агранулоцитоза. Для висцерального лейшманиоза характерна умеренная тромбоцитопения. СОЭ повышается до 90 мм/ч. Снижаются показатели свертываемости крови и оптическая стойкость эритроцитов. Повышается уровень глобулинов.

13. Вследствие гранулоцитопении и агранулоцитоза развиваются язвенно-некротические поражения миндалин и слизистых оболочек полости рта, кишечника. Нередко наблюдается геморрагический синдром с кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, возникают носовые и желудочно-кишечные кровотечения.

14. Гиперспленомегалия может привести к развитию инфаркта селезенки.

В терминальном периоде болезни развивается кахексия. Наступает резкое истощение больного, мышечный тонус падает, кожа истончается и приобретает «фарфоровый» вид, иногда с землистым или восковидным оттенком. Через истонченную переднюю брюшную стенку могут проступать контуры огромной селезенки и увеличенной печени. Усиливается поражение костного мозга, развивается вторичное иммунодефицитное состояние.

15. Висцеральный лейшманиоз может протекать в острой, подострой и хронической формах. Острая форма встречается редко и появляется в основном у детей младшего возраста. Она характеризуется бурным течением и без лечения или при запоздалой терапии заканчивается смертью. Несколько чаще наблюдается подострая форма, которая протекает тяжело, нередко с развитием осложнений. Вследствие гиперплазии лимфоидно-макрофагальной системы развивается анемия, лейкопения, гранулоцитопения, гипергаммаглабулинемия, резко увеличиваются селезенка и печень. Лихорадка принимает неправильный (атипичный) характер. Наступает резкое истощение больного, снижается мышечный тонус, поражается костный мозг, развивается вторичное иммунодефицитное состояние. Активизируется бактериальная форма, возникает энтероколит, фурункулез, множественные абсцессы, язвенные поражения полостей рта и кишечника. Без специфической терапии через 5-6 месяцев может наступить гибель больного. Хроническая форма самая частая. Она встречается преимущественно у детей старшего возраста, реже – у взрослых. Эта форма характеризуется более легким течением, продолжительными ремиссиями и при своевременном лечении заканчивается выздоровлением. При специфическом лечении даже сильно увеличенные печень и селезенка быстро уменьшаются до обычных размеров.

16. Значительное число случаев инвазии протекает в бессимптомной или стертой форме и заканчивается спонтанным выздоровлением.

17. У лиц с иммунодефицитным состоянием, особенно у ВИЧ-инфицированных, болезнь развивается быстро и протекает очень тяжело, плохо поддается лечению и часто приводит к быстрой гибели больного. Средиземноморско–среднеазиатская форма висцерального лейшманиоза, как и другие ее формы, относится к группе СПИД-ассоциированных инвазий

18. Осложнения. Может развиться агранулоцитоз, острая гемолитическая анемия, острая почечная недостаточность, тяжелые кровотечения.

19. Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз основывается на данных эпидемиологического анамнеза (пребывание в эндемичной области) и клинической картине. В эндемичных очагах постановка диагноза возможна на основании клинических симптомов. Помощь в постановке диагноза в эндемичных очагах оказывает простейшая реакция на выявление гипергаммаглобулинемии, присутствующей у больных висцеральным лейшманиозом.

20. Даже при тяжелом течении висцерального лейшманиоза амастиготы лейшманий в крови обнаруживаются крайне редко. Поэтому проводить исследования крови на наличие лейшманий в целях диагностики этой формы нецелесообразно. Диагноз подтверждается при обнаружении лейшманий в мазках из костного мозга, селезенки или печени, окрашенных по Романовскому-Гимзе. Иногда проводят посев пунктатов на среду NNN для обнаружения промастигот лейшманий. Дополнительную информацию дают серологические методы исследования. В настоящее время используют НРИФ и ИФА. Предпочтительной является ПЦР для выявления ДНК лейшманий в тканях пораженных органов и крови. Может быть использована биологическая проба путем заражения хомячков.

Стандартное определение случая висцерального лейшманиоза

21. Предположительный случай - тяжелое заболевание, сопровождающееся высокой лихорадкой, выраженной интоксикацией и проявляющееся следующими клиническими признаками:

1) увеличение селезенки (большая, плотная, безболезненная);

2) увеличение печени, фиброз печени;

3) увеличение периферических лимфоузлов;

4) анемия, гранулоцитопения;

5) абсцессы и язвы внутренних органов, полости рта и кишечника;

6) кахексия.

22. Вероятный случай - соответствие предположительному случаю и наличие эпидемиологических предпосылок: проживание или пребывание в стране, неблагополучной по висцеральному лейшманиозу в течение 1-12 месяцев до заболевания, наличие укусов москитов.

23. Подтвержденный случай - заболевание, соответствующее предположительному и/или вероятному случаю и, по крайней мере, одно из следующего:

1) положительная микроскопия костного мозга;

2) положительный реакция иммунофлуоресценции;

3) положительный иммуноферментный анализ;

4) положительная полимеразная цепная реакция.

24. Дифференциальный диагноз проводят с малярией, гриппом, бруцеллезом, сепсисом, лейкозом, лимфагранулематозом, тифо-паратифозными заболеваниями. При обследовании больного необходимо обратить внимание на длительную лихорадку, полилимфаденопатию, анемию, похудание, гепатолиенальный синдром со значительным увеличением селезёнки.

ЛЕЧЕНИЕ

25. Меглумин антимонат/ Meglumine antimoniate (глюкантим) и натрия стибоглюконат (пентостам, натрия антимониглюконат) являются препаратами пятивалентной сурьмы, применяемыми для лечения висцерального лейшманиоза.

26. Меглумин антимонат (производство SANOFI–AVENTIS) - это раствор для инъекций в 5 мл ампулах (Glucantime R). Каждая ампула содержит 405 мг пятивалентной сурьмы (Sb⁵⁺), т.е. 81 мг Sb⁵⁺/1мл. Доза меглумин антимоната определяется по количеству входящей в его состав пятивалентной сурьмы из расчета 20 мг/кг/день, в течение 28-30 дней. Минимальная доза составляет 2 мл (162 мг) для детей весом менее 10 кг (приложение к настоящим методическим рекомендациям).

27. Путь введения: внутривенно (ВВ) или внутримышечно (ВМ). Фармакокинетика пятивалентной сурьмы почти идентична как при ВМ, так и при ВВ путях введения. Выбор пути введения зависит от каждого конкретного случая. Препарат вводится глубоко ВМ. При введении большой дозы, если объем инъекции превышает 10 мл, то она должна быть разделена на 2 дозы: по одной в каждую ягодицу или бедро. На основании последнего опыта считается рациональным всем детям до 3 лет применять ВВ инъекции (ВМ инъекции повышают риск параличей). ВВ инъекции менее болезненны. Вводить следует медленно, в течение 5-10 минут или дольше, используя маленькую иглу/бабочку. Другая возможность: развести препарат в 500 мл 5% глюкозы или декстрозы для взрослых и вводить медленно (30 мин – 1 час). Детям от 10 до 25 кг дозу рекомендуется развести в 100 мл, мене 10 кг - в 50 мл.

28. Инъекции делают ежедневно, курс лечения 30 дней. При рецидиве заболевания лечение повторяют через 14-дневный интервал.

29. Противопоказания для лечения препаратами пятивалентной сурьмы – это тяжелая сердечная (в особенности аритмия), печеночная, почечная недостаточность, беременность и грудное вскармливание. Если одно из этих состояний присутствует, необходимо обеспечить богатую протеинами диету и гидратацию при лечении, если возможно, коррекцию железа и других элементов. При почечной, печеночной и сердечной недостаточности проводится мониторинг данных функции. Необходимо лечить сопутствующие инфекции (например, пневмония) и проверять регулярно ЭКГ, почечную, печеночную и панкреатическую функции. Если возможно, должны быть использованы альтернативные препараты.

30. При тяжелом течении болезни и неэффективности лечения препаратами пятивалентной сурьмы назначают препараты второй линии, к которой относятся амфотерицин В и паромомицин.

1) Амфотерицин В назначают по 0,5 мг/кг ВВ ежедневно или через день до достижения курсовой дозы 20 мг/кг. В связи с выраженной токсичностью препарата необходим мониторинг функции почек.

2) Паромомицин – по 15 мг/кг ежедневно ВМ в течение 30 дней. Возможно поражение почек и слухового нерва. Аминозидин можно вводить одновременно с препаратами 5-валентной сурьмы разными шприцами в разные места.

31. Для лечения висцерального лейшманиоза также применяют пентамидин изотианат, 4 мг/кг через день в течение 11 недель и лизосомальный амфотерицин В, курсовая доза 20-30 мг/кг вводится в течение 10-20 дней.

32. Первый пероральный препарат для лечения висцерального лейшманиоза - милтефозин – зарегистрирован в Индии после проведения полномасштабных испытаний. Предполагается, что этот препарат заменит амфотерицин В и препараты 5-валетной сурьмы в качестве лекарства первой линии. ВОЗ считает целесообразным массовое использование милтефозина во всех высокоэндемичных странах (Индия, Непал, Судан, Бразилия).

33. Хирургическое лечение.По показаниям проводят спленэктомию.

34. Прогнозпри своевременно начатом лечении благоприятный. Запущенный лейшманиоз могут осложнять пневмонии, гнойно-некротические процессы, нефрит, агранулоцитоз, геморрагический диатез. Прогноз тяжёлых и осложнённых форм висцерального лейшманиоза при несвоевременном лечении часто неблагоприятный. При лёгких формах возможно спонтанное выздоровление. Острые тяжелые формы без лечения заканчиваются летально.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

35. Поднятие настороженности специалистов общемедицинской сети к изучению особенностей клиники висцерального лейшманиоза, применения современных лекарственных препаратов, методов лечения и диагностики, направленных на благоприятный исход этого тяжелого заболевания, особенно среди детей, на сегодня являются наиболее актуальными в практике врачей.

Приложение

к методическим рекомендациям

по клинике, лечению и диагностике

висцерального лейшманиоза

Таблица объемов инъекций Меглумин антимоната

из расчета 20 мг/кг/в день

Вес, в кг	Доза Меглумин антимоната в день, мл.	Вес, в кг	Доза Меглумин антимоната в день, мл	Вес, в кг	Доза Меглумин антимоната в день, мл
<10			8.4		14.6
	2.6		8.6		14.8
	2.8		9.0		15.0
	3.0		9.2		15.4
	3.2		9.4		15.6
	3.4		9.6		15.8
	3.8		9.8		16.0
	4.0		10.2		16.2
	4.2		10.4		16.6
	4.4		10.6		16.8
	4.8		10.8		17.0
	5.0		11.2		17.2
	5.2		11.4		17.6
	5.4		11.6		17.8
	5.8		11.8		18.0
	6.0		12.2		18.2
	6.2		12.4		18.6
	6.4		12.6		18.8
	6.6		12.8		19.0
	7.0		13.0		19.4
	7.2		13.4		19.6
	7.4		13.6		19.8
	7.6		13.8
	8.0		14.0
	8.2		14.4