Генетика отдельных психических расстройств и диспозиции
Поведения взрослого человека
Делеция при болезни Альцгеймера (ДАТ)
Издавна известная особенность болезни Альцгеймера (ДАТ) – это большие семьи с большим количеством заболевших, с распределением через родословное древо по доминантному типу [40; 58]. Схематическое изображение нормальной клетки и клетки, поражённой болезнью Альцгеймера изображено на рисунке 3.5.
Рис. 3.5. Схематическое изображение нормальной нервной клетки (справа) и клетки, поражённой болезнью Альцгеймера.
У пациентов с ДАТ также обнаружены отклонения от нормы в обмене веществ – липопротеинов. Выделяют раннее и позднее начало заболевания. При раннем начале заболевания (моложе 55 лет), благодаря исследованиям генетического сцепления, выявлен каузальный ген конкретно в хромосомах 1, 14, 21. Рано начинающиеся случаи заболевания ДАТ в семье могут быть вызваны мутантными генами.
Известны несколько мутантных генов, которые могут объяснить большую часть семейных случаев болезни ДАТ (моложе 55 лет) [57].
Семейные деменции при болезни Альцгеймера, начинающиеся в более позднем возрасте (после 65-го года жизни), являются комплексными в генетическом отношении расстройствами. Возникновению поздно начинающегося расстройства могут содействовать различные гены. У пациентов с ДАТ чаще других присутствует аллель Аро – Е4, другие два аллеля – Аро – Е2 и Е3 – встречаются реже [21]. У лиц, семейно отягощённых ДАТ, отчётливо наблюдается более высокая частота Аро – Е4, чем при изолированных заболеваниях ДАТ. Кроме того, выявлен ген – доза – эффект (Gen – Dosis - Effect) : носители двух Аро – Е4 – аллелей (гомозиготы) обнаруживали по сравнению со всеми другими генотипами максимальный риск заболевания. Носители только одного аллеля Аро – Е4 показывали повышенный риск по сравнению с лицами одного с ними возраста без аллеля Аро – Е4. Следовательно, Аро – Е4 – не каузальный ген, а ген субцептильности. Другие субцептильные гены для ДАТ в настоящее время не известны [30].
Шизофрения
Уже почти 30 лет проводятся исследования генетического сцепления и ассоциаций с целью обнаружить каузальные или сопутствующие шизофрении гены [25]. Выявлено характерное повышение вторичных случаев болезни у родственников больных шизофренией по сравнению с родственниками здоровых лиц (1-16% против 0-2%) [33;41;43]. В результате реплицируемых исследований генетического сцепления удалось отграничить несколько регионов на геноме, в которых с высокой вероятностью лежат гены, способствующие возникновению шизофрении. Результаты анализа сцепления указывают на возможную вовлечённость 1,5,6,8,10,11,13,15,18 и 22 хромосом. Схематическое изображение хромосомы 6 (отмечены участки, в которых могут быть расположены соответствующие гены) приведено на рис. 3.6.
Рис. 3.6Схематическое изображение 6 хромосомы и её областей, имеющих возможное отношение к наследственной детерминации шизофрении (p - короткое плечо, q - длинное плечо хромосомы).
Ни один из этих генов или генных продуктов до сих пор не идентифицирован. Но совершенно очевидно, что каждый из них может объяснить не более10% этиологической вариантности шизофрении [45;48]. Предполагается, что генетическую основу шизофрении образует не один каузальный ген, а несколько неизвестных до настоящего времени генов [36]. Важнейшими задачами на сегодняшний день в области психогенетических исследований шизофрении являются следующие:
· Уточнение генетической классификации шизофрении (выделение частных
нозологических фенотипов для анализа сцепления).
· Изучение нейробиологических дисфункций (эндофенотипов),
сопутствующих шизофрении с целью вовлечения их в анализ сцепления.
· Разработка статистических моделей для изучения мультифакторальной
этиологии и гетерогенной природы шизофрении.
Аффективные расстройства
В течение 30 лет исследования сцепления и ассоциаций при аффективных расстройствах проводятся с помощью генетических маркеров, полученные результаты подтверждают предположение о том, что аффективные расстройства не являются моногенными расстройствами (особенно это относится к биполярным аффективным расстройствам). Выведено несколько регионов на хромосомах 18 и 4, в которых с высокой вероятностью лежат способствующие аффективным расстройствам гены. Однако эти гены пока не идентифицированы [52; 62]. Очевидно, что каждый из этих генов объясняет лишь малую часть генетической, а значит, и этиологической информации [32; 34].
Таким образом, для биполярных аффективных расстройств вероятен многофакторный генез с несколькими участвующими генами.
Существуют комплексные модели семейной передачи униполярной депрессии [35;42]. При этом предполагается какой-то (в настоящее время пока не специфированный) генетический компонент во взаимодействии с факторами семейного окружения (прежде всего ранняя потеря одного из родителей), а также несемейные компоненты (критические изменяющие жизнь события в более позднем возрасте). Генетический компонент депрессии в какой-то мере передаётся через повышенный преморбитный нейротизм, который сам по себе частично детерминирован генетически [53].
Депрессия – это психическое состояние, характеризующие подавленностью, нарушениями внимания, сна и аппетита. Депрессия сопровождается ощущением тревоги и возбуждения, или, наоборот, приводит к апатии и безразличию к окружающему. Страдающие депрессивным расстройством испытывает отчаяние и беспомощность, часто у них возникают мысли о самоубийстве. Женщины страдают депрессией примерно в два раза чаще, чем мужчины. В США, например, от депрессии страдает не менее 5% населения.
Различают несколько форм депресии, из которых наиболее известными и часто встречающимися являются большая (униполярная) депрессиия и биполярное аффективное расстройство (маниакально-депрессвный психоз). При биполярном расстройстве периоды подавленности и плохого настроения сменяются фазами повышенной активности и приподнятого настроения, сопровождающимися часто неадекватным поведением.
Уже давно было замечено, что депрессия имеет тенденцию концентрироваться в отдельных семьях. Родители, дети, сиблинги депрессивных больных имеют гораздо более высокий риск заболевания, чем популяции в целом. Исследования близнецов демонстрируют гораздо более высокую конкордантность МЗ близнецов по сравнию с ДЗ близнецами. Особенно заметные различия относятся к биполярному расстройству.
Для поиска возможных локусов тревоги-депресии в настоящее время в качестве подходящей модели пользуются шкалой невротизма Айзенка, поскольку она позволяет тестировать большие группы родственников в короткие сроки.
В исследованиях K.S. Kendler et al. [35], проведенных на 1000 пар женщин-близнецов, фиксировалась информация о стрессогенных событиях в жизни и наличие эпизодов депрессии в течении одного года после события. Оказалось, что такие события, как смерть близких родственников, насилие, развод или расстройства брака, серьёзные семейные конфликты в 10 раз увеличивают вероятность начала депрессии в течении того же месяца, что и произошедшее событие.
Генетическая предрасположенность повышает частоту заболевания депрессией. Результаты указывают, что чувствительность к воздействию тяжёлых жизненных потрясений зависит от наследственности, причём, имеют место эффекты генотип – средового воздействия. Депрессия, по видимому, является мультифакторальным наследственным заболеванием сложной природы [66].
Тревожные расстройства
В классических работах у пациентов с тревожными расстройствами берётся диагноз невроза страха, в клинической психиатрии пользуется такими понятиями, как паническое заболевание, фобические расстройства и генерализованный тревожный синдром. Издавна известно семейное накопление невроза страха. Имеются работы по семейному накоплению агорафобии и панического синдрома. Риск повторения для панического синдрома определяется 7-20% (против 1-4% в общем населении), а риск повторения для агорафобии – 7-9% (против 1-4% в общем населении) [32]. Накопление генерализованных тревожных синдромов наблюдается только у родственников пациентов с таким же диагнозом (риск повторения примерно 20% против 3-5% в общем населении) [34]. Вероятно, что генетический компонент тревожных расстройств передаётся через один единственный ген. Эмпирически подтверждённых моделей семейной и генетической передачи тревожных расстройств на сегодняшний день нет. Исследования генетического сцепления и ассоциаций при тревожных состояниях, проведённые к настоящему времени, пока не дают никакой информации о каузальных или сопутствующих генах [51].
Семейное накопление тревожных синдромов имеет место также в семьях пациентов с депрессией [65;66].