Распространённость доминантных и аутосомно-рецессивных заболеваний в Европе (на 1000 новорожденных)

Доминантные заболевания	Аутосомно-рецессивные заболевания
Наименование болезни	Частота, %	Наименование болезни	Частота, %
Хорея Гантингтона	0,5	Муковисцидоз	0,5
Нейрофиброматоз	0,4	Фенилкетонурия классическая	0,1
Миотоническая дистрофия	0,2	Нейрогенные мышечные атрофии	0,1
Множественный полипоз кишечника	0,8	Серповидно-клеточная анемия	0,1
Аплазия диафизов	0,5	Гиперплазия надподпочечников	0,1
Доминантная форма слепоты	0,1	Глухота врождённая	0,2

Продолжение таблицы 2.4.

Доминантный отосклероз (тип взрослых)	1,0	Слепота, рецессивные формы	0,2
Гиперхолестеринемия моногенная	2,0	Умственная отсталость неспецифическая	0,5
Несовершенный дентиногенез	0,2	Болезнь Тея - Сакса	0,04
Поликистоз почек (тип взрослых)	1,0	Мукополисахаридоз – тип I	0,02
Туберкулёзный склероз	0,01	Мукополисахаридоз – тип II	0,01
Базилярные вдавления	0,03	Метахроматическая лейкодистрофия	0,02
Тинатоформная карликовость	0,08	Галактоземия	0,02
Синдром Марфана	0,04	Гомоцистинурия	0,01
Ахондроплазия	0,02	Цистинурия	0,06
Синдром Элерса - Даплоса	0,01	Цистиноз	0,01
Остеопороз	0,01	Синдром Синта – Ленли - Опитца	0,01
Ретинобластома	0,03
Расщепление губы и (или) нёба со слизистыми ямками у губ	0,01
Несовершенный остеогенез	0,02

Аутосомно-доминантное наследование

При изучении некоторых родословных можно установить, что болезнь передаётся от одного из родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Одним из первых наследственных заболеваний человека, описанных в литературе, были брахидактилия (короткие пальцы), синдактилия (сросшиеся пальцы) и полидактилия (добавочные пальцы).

Рассмотрим родословную, в которой полидактилия наблюдалась в трёх поколениях (рис.2.3).

1 2

1 2 3

IІІ

1 2 3 4 5 6

Рис 2.3. Родословная больного с полидактилией

В этой семье мать имела дополнительные пальцы. Первый её сын (II-1) не получил аномального гена, и внуки от первого сына не поражались этим заболеванием. Второй сын (II-2) и двое его детей (III-4, III-5) имели дополнительные пальцы. Такие наследственные болезни можно обнаружить уже при рождении ребёнка по соответствующему изменению фаланг пальцев рук и ног. Эти отклонения от нормы не угрожают жизни человека. Однако другие аутосомно-доминантные признаки человека характеризуются болезненным проявлением или даже летальны.

Тяжёлой болезнью является хорея Гантингтона, которая вызывает смерть у носителя этого гена. Она поражает людей, как правило, после 30лет, то есть тогда, когда у носителя данного гена уже есть дети. Хорея Гантингтона – одно из самых тяжёлых прогрессирующих нейродегенеративных наследственных заболеваний головного мозга. Хорея (chorea от греческого слова «chorea» - пляска) – форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах.

Болезнь Хантингтона (Гантингтона – малая хорея) известна уже более ста тридцати лет, но учёные приблизились к пониманию её природы лишь после появления современной генетики и молекулярной биологии. 15 февраля 1872 года молодой американский терапевт Джордж Хантингтон, практиковавший в глубинке штата Огайо, сделал на собрании местного медицинского общества доклад, которому было суждено войти в историю медицины.

В этом коротком сообщении Дж. Хантингтон исключительно точно описал симптомы болезни, которую он назвал наследственной хореей. В те времена хореями называли самые различные патологии, объединённые единым признаком – больные совершали непроизвольные движения головы, лица, конечностей. Отсюда и название, - греческое слово «хорея» означает «танец».

Дж. Хантингтон писал, что заинтересовавшая его хорея чревата дегенеративными изменениями психики и к тому же с высокой долей вероятности передаётся от родителей к детям. Через два месяца работа Хантингтона была опубликована в Филадельфии в журнале «medical and Surgical Reporter». После этого новой болезнью заинтересовалось сообщество и хорее было присвоено имя первооткрывателя.

Частота хореи Гантингтона – 1 случай на 10 000 населения. Тип наследования болезни – аутосомно-доминантный. Передача гена по отцовской линии приводит к более тяжёлой форме заболевания, раннему началу и быстрому прогрессированию.

В основе болезни лежит доминантная генная мутация. В 1993 году было доказано, что эта мутация локализована в пределах единичного гена, расположенного в четвёртой паре хромосом. Этот ген несёт ответственность за синтез белка, получившего название хантингтина. В состав его молекулы входит фрагмент, содержащий цепочку, образованную из повторяющихся молекул аминокислоты глутамина. У здоровых людей число таких повторов составляет от 8 до 35, а у носителей мутантного гена их 36 и больше. Этот избыток глутамина и превращает безобидный хантингтин в мощнейшее оружие, разрушающее нервные ткани. Развивается прогрессирующая гибель нервных клеток. Выражено снижение содержания нейромедиаторов (ГАМК, глутаматдекарбоксилазы, вещества Р) в базальных ганглиях, активности дыхательной цепи митохондрий в хвостатом ядре. Отмечается атрофия хвостатого ядра, расширение желудочков, глиоз и гибель нейронов, особенно в хвостатом ядре и скорлупе.

Клинико-психологическая картина.Первые признаки хореи Гантингтона проявляются в возрасте 25-50 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Основными симптомами заболевания являются хореические гиперкинезы, прогрессирующие снижение интеллекта вплоть до развития глубокой деменции (слабоумия) и нарушениями в эмоционально-волевой сфере. Гиперкинетический синдром проявляется непроизвольным гримасничаньем, усилением жестикуляции, интенционным дрожанием, пошатыванием при ходьбе. Во время разговора наблюдаются гримасы, вздохи, причмокивание губами, языком, шмыгание носом, затрудняющие речь. Каждый шаг сопровождается дополнительными движениями в виде размахивания руками, приплясывания, приседаний, кивания головой. Выраженность и распространённость гиперкинезов с течением времени нарастает. Нарушение психики вначале выражается в повышенной возбудимости, снижении памяти, внимания, и лишь в последующем развивается деменция.

Л е ч е н и е . Специфическое лечение отсутствует. Назначают симптоматическое лечение, показано генетическое консультирование. Больным важно как можно дольше сохранять физическую активность.

Т е ч е н и е и п р о г н о з.Заболевание медленно и неуклонно прогрессирует, смерть наступает в среднем через 17 лет после возникновения первых симптомов.

Для многих известных аутосомно-доминатных генов характерна разная степень их выражения. Это явление открыто генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским и получило название экспрессивности(степень выражения) генов. С именем Н.В. Тимофеева-Ресовского связано и другое открытие – явление пенетрантности(частота проявления) генов. С этих позиций вероятность наследственного заболевания определяется степенью выражения и частотой проявления летальных исходов по данному гену (например, при 100% пенетрантности эффект гена проявляется у всех особей, его имеющих, при 50%-й – только у половины).И появляется оптимистический прогноз – не каждый носитель аутосомно-доминантных генов обязательно должен заболеть. Экспрессивностью и пенетрантностью генов можно объяснить передачу по наследству аутосомно-доминантных генов, вызывающих у части обладателей их тяжелейшие заболевания. Подтверждением этого является следующий пример.

М. В. Волковым и Е. М. Меерсоном в 1973 году описано наследование аутосомно-доминантного заболевания – несовершенный остеогенез – в одной семье (рис. 2.4). Болезнь появилась у ребёнка. Его родители не были поражены таким заболеванием. Однако после детального рентгеновского обследования родственников (выделено восклицательным знаком) стало ясно, что летальный ген, обусловливающий болезнь, передаётся от отца, у которого, в отличие от сына, получившего наследственный дефект от своих предков, это тяжелейшее заболевание не проявилось. Такое поколение, обладающее нереализованным летальным геном, называется проскакивающим.