Изменчивость (6 часов)

Лекция 13-14

Мутации: генные, хромосомные, геномные. Модификационная изменчивость

Цель лекции:ознакомить учащихся с классификацией мутаций, познакомить с понятиями о генных, хромосомных и геномных мутациях.

План лекции:

1. Генные мутации.

2. Хромосомные перестройки.

2.1. Делеции.

2.2. Дупликации.

2.3. Инверсии.

2.3. Транслокации.

3. Геномные мутации. Полиплоидия.

4. Автополиплоидия.

5. Аллополиплоидия (амфиполиплоидия).

6. Анеуплоидия.

7. Гаплоидия.

8. Системные мутации. Спонтанные мутации.

9.Закон гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова.

10.Ненаследственная изменчивость.

Генные мутации

Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (бόльшая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии.

Наиболее частыми моногенными заболеваниями являются: муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенил-кетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна-Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме. Мутация может заключаться:

1) в замене основания в кодоне, это так называемая миссенс-мутация (от англ, mis — ложный, неправильный + лат. sensus —смысл) — замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в полипептиде;

2) в таком изменении кодонов, которое приведет к остановкесчитывания информации, это так называемая нонсенс-мутация (отлат. поп — нет + sensus — смысл) — замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию кодона-терминатора(стоп-кодона) и прекращению трансляции;

3) нарушении считывания информации, сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом (от англ, frame — рамка + shift —сдвиг, перемещение), когда молекулярные изменения ДНК приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи.

Известны и другие типы генных мутаций.

По типу молекулярных изменений выделяют:

делеции (от лат. deletio — уничтожение), когда происходит утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;

дупликации (от лат. duplicatio — удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;

инверсии (от лат. inversio — перевертывание), т. е. поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;

инсерции (от лат. insertio — прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.

Молекулярные изменения, затрагивающие от одного до нескольких нуклеотидов, рассматривают как точечную мутацию.

Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она 1) приводит к изменению генетической информации, 2) может передаваться от поколения к поколению.

Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающихся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний.

Например, ген, контролирующий группу крови системы АВ0, имеет три аллеля: 0, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВ0 является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.

Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными, или моногенными, болезнями, т. е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена.

Хромосомные перестройки

Делеции

Делецией называют нехватку какого-то участка хромосомы. Так, если в нормальной хромосоме гены расположены в определенном порядке:

при потере фрагмента хромосом возможны два принципиальных варианта:

или

т.е. может быть потеряна средняя часть хромосомы (CD) или концевая (D-F).

Гетерозиготные делеции цитологически выявляются из-за наличия петли в нормальном гомологе.

Делеции очень удобны для картирования генов в определенных участках хромосом. Этот метод картирования генов был предложен в 1935 году, а уже в 1938 году
X. Слизинска, используя серию перекрывающихся делеции, прокартировала ген white в X-хромосоме дрозофилы с точностью до одного диска политенной хромосомы.

Как правило, делеции удаляют довольно протяженные участки хромосом, и если даже ген локализован в ее пределах, точность этого картирования невелика. Для более точного цитологического картирования гена, т. е. непосредственно в хромосоме, используют серию перекрывающихся делеций.

Делеции можно картировать и генетически, с помощью кроссинговера. Для этого получают гетерозигот по серии мутаций в одной хромосоме и делеции в другой.

Делеции не могут быть очень длинными, поскольку чем длиннее деления, тем больше вероятность того, что в районе хромосомы, гомологичном удаленному делецией, находится летальная мутация. Кроме того, отсутствие слишком протяженного фрагмента хромосомы может привести к нарушению баланса в различных генетических системах.

Дупликации

Дупликацией называют

(1) Нормальная хромосома

(2) Дупликация участка ABC -транспозиция

(3) Тандемная дупликация участка ABC

дополнительный наследственный материал, идентичный тому, который уже есть в геноме.

(4)

Дупликация (инсерционная транслокация)

В случае если фрагмент дуплицируется (ABC в хромосоме 2 или 4) и переносится в пределах одной хромосомы, такие дупликации называют транспозициями. Они имеют следующую номенклатуру:

(2) Dp(1;1) ABC или Тр(1;1) ABC – дупликация {Dp) материала (ABC) первой хромосомы в первой же хромосоме (1;1).

(4) Dp(1;2) ABC или Тр(1;2) ABC – дупликация материала ABC из первой хромосомы во второй хромосоме.

На цитологическом уровне у геторозигот по дупликации в хромосоме, несущей дупликацию, образуется петля из дуплицированного материала.

Дупликации широко используются для "перекрытия " мутантного действия леталей или делеций. Так, возникновение летали или делеций в X-хромосоме дрозофилы будет приводить к гибели самцов, несущих эту хромосому в гемизиготном состоянии. Однако, наличие материала X-хромосомы, содержащего нормальный аллель летали, дуплицированного и включенного в любую из хромосом (аутосому, Х- или Y-хромосому) делает самца жизнеспособным. Он становится носителем летали в единственной X-хромосоме и нормального аллеля в дупликации, и его можно скрещивать с самками. Например, нужно посмотреть аллельны ли две летали, для чего нужно получить гетерозиготу по двум деталям. Одна Х-хромосома у потомков может быть получена от самки, вторая – от самца, имеющего Х-хромосому и дупликацию.

Инверсии

Инверсия – это изменение на 180° порядка расположения группы генов в хромосоме.

Нормальная хромосома

Парацентрическая инверсия

Инверсии бывают пара- и перицентрическими. В случае парацентрической инверсии происходят два разрыва хромосом, оба по одну сторону от центромеры. Участок между точками разрывов поворачивается на 180°. В случае перицентрической инверсии точки разрывов расположены по обе стороны от центромеры.

нормальная хромосома

перицентрическая инверсия

Для обозначения инверсий у дрозофилы также разработана номенклатура: 1п(1)ВЕ, что значит: инверсия - In, в первой хромосоме (1), BE - инвертированный район.

У гомозигот по инверсиям кроссинговер происходит нормально. У особей, гетерозиготных по инверсии в хромосомах, образуется петля.

дицентрик

ацентрик

У гетерозигот по парацентрической инверсии (см. выше) происходит "запирание" кроссинговера следующим образом: в случае перекреста между генами С и D образуется два продукта: ацентрические и дицентрические хромосомы, т.е. без центромеры и с двумя центромерами, соответственно.

Инверсионный полиморфизм в популяциях способствует накоплению
определенных мутаций под участками хромосом, перекрываемыми инверсиями.

Транслокации

Перестройки, в результате которых часть одной хромосомы переносится в состав другой, называются транслокациями. Они были открыты К. Штерном в 1926 году у дрозофилы.

Две хромосомы, которые несут гены и

в результате реципрокного обмена фрагментами могут образовать гетерозиготную транслокацию

Транслокации у дрозофилы обозначают следующим образом: Т(2;3)35А;71С, т.е. - Т - транслокация, (2;3) - между второй и третьей хромосомой, 35А;71С - точки разрывов на цитологических картах второй и третьей хромосом.