Хромосомные мутации и их классификации

Хромосомные перестройки (аберрации, мутации)-перемещения генетического материала, приводящие к изменению структуры хромосом в пределах кариотипа.

Внутрихромосомные - дефишенси(концевые нехватки), делеции(выпадения частей хромосом), дупликации(умножения частей хром.), инверсии(изменения чередования генов вследствии поворота участка хромосомы на 1800). Межхромосомные - транслока-ции(перемещение части хромосомы на другую негомологичную ей). Транспозиции и инсерции - изм локализ небольш участков генет материала, включ 1 или несколько генов. Транспозиции могут между негомологичными хромосомами или в 1хр.

Делеции и дефишенси. вследствии нехваток хромосомы укорачиваются и отсутствие участка одного из гомологов приводит к гемизиготному состоянию генов, находящихся в нормальном гомологе. Если теряются доминантные аллели одного из гомологов гете-розиготы, то наблюдается фенотипическое проявление рецессивных аллелей хромосо-мы, незатронутой аберрацией. Поскольку вследствии делеции теряются участки хромо-сом, у гетерозигот по этим перестройкам наблюдаются характерные нарушения конъю-гации гомологов. Более длинная нормальная хромосома образует петлю на участке, соотв делеции. Границы делеций уточняют по нарушению конъюгации и изменению рисунка хромосом. Делеции летальны в гомозиготе. Оч.короткие делеции могут не нарушать жизнеспособности в гомозиготе. Дефишенси устанавливают по тем же критериям. При конъюгации не петля, а 1 короче другой. Примет дефишенси у чел - синдром кошачьего крика, гетерозиготность по дефишенси в 5-й хромосоме, умственная отсталость, рано умирают.

Дупликации - двукратное повторение одного и того же участка хромосомы. Мультипли-кации(амплификации) многократ повтор. Повторы могут происходить в пределах 1 хр. или переноситься на др. Повторы в 1хр. могут распол тандемно(ABCBCDE) или инвер-тировано(ABCCBDE). Причина - неравный кроссинговер. Гетерозиготы по дупликации выявляются - петля при конъюгации. дупликации и др. повторы не оказывают такого отрицательного воздействия на жизнеспособность, как делеции и дефишенси. Роль в эволюции генома - доп участки генет материала, ф-ция кот м.б. изменена в результате мутаций и последущего естественного отбора.

Инверсии - изменение чередования генов,

-перичентрические(захватыв центромеру и включающие ее в инвертированный участок)

-парацентрические(не включ центромеру в инвертиров участок)

Летально если разрыв в жизненноважным генам.

Подавляется кроссинговер если инверсия в гетерозиготе.

У гетерозигот по инверсиям - петли.Если в такой петле произойдет кроссинговер, то в случае парацентрической инверсии возникает 1хроматида с 2 центромерами, которые порвут ее при расхождение в анафазе, образующийся бесцентромерный фрагмент будет потерян. Из 4 гамет полноценными будут только 2. При перицентрической инверсии 2 хроматиды несут делеции по некоторым генам, нет препятствий нормальному расхождению.

Могут способствовать эволюционной дивергенции новых форм, образующихся в преде-лах вида.

Транслокации - реципрокный обмен участками негомологичных хромосом. Изменяется характер сцепления генов. В гетерозиготе по транслокации гены принадлежащие к разным негомологичным хромосомам наследуются как принадлежащие к 1 группе сцепления. Это объясняется тем, что полностью функциональными оказываются только те споры и гаметы, которые несут родительское сочетание хромосом. Характер конъюгации транслоцированных хромосом меняется, образуется фигура креста. Плотная конъюгация оказывается затрудненной вблизи точек разрывов, что приводит к подавлению кроссинговера в этих участках. У гетерозиготы по транслокации в профазе мейоза образуются квадриваленты, а не биваленты, как обычно, поскольку гомологичные

49. Экспрессивность и пенетрантность.

Ген, имеющийся в генотипе в необходимом для проявления количестве (1 аллель для доминантных признаков и 2 аллеля для рецессивных) может проявляться в виде признака в разной степени у разных организмов (экспрессивность) или вообще не проявляться (пенетрантность). Причины:

• модификационная изменчивость (воздействие условий окружающей среды)
• комбинативная изменчивость (воздействие других генов генотипа).

Экспрессивность – степень фенотипического проявления аллеля. Например, аллели групп крови АВ0 у человека имеют постоянную экспрессивность (всегда проявляются на 100%), а аллели, определяющие окраску глаз, – изменчивую экспрессивность. Рецессивная мутация, уменьшающая число фасеток глаза у дрозофилы, у разных особей по разному уменьшает число фасеток вплоть до полного их отсутствия.

Пенетрантность – вероятность фенотипического проявления признака при наличии соответствующего гена. Например, пенетрантность врожденного вывиха бедра у человека составляет 25%, т.е. болезнью страдает только 1/4 рецессивных гомозигот. Медико-генетическое значение пенетрантности: здоровый человек, у которого один из родителей страдает заболеванием с неполной пенетрантностью, может иметь непроявляющийся мутантный ген и передать его детям.

50. Охарактеризуйте болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакторные)

К заболеваниям, развитие которых зависит от взаимодействия множества факторов, как наследственных, так и средовых, относят диабет, ишемическую болезнь сердца, эссенциальную гипертензию, бронхиальную астму, алкогольный психоз, наркоманию. Сегодня уже известны некоторые гены, обусловливающие предрасположенность к ним. Патогенные мутации в этих генах не обязательно приводят к заболеванию, но риск его развития повышен. Предрасположенность к таким мультифакторным болезням возникает, когда генетическими отклонениями нарушена регуляция нервных процессов, обмена веществ (например, липидов или углеводов) или работа систем обезвреживания чужеродных веществ (ксенобиотиков).

Попав в организм, они разлагаются в два этапа: сначала подвергаются ферментативной модификации, а лишь затем промежуточные метаболиты превращаются в растворимые безвредные соединения и выводятся. Различные варианты генов, кодирующих ферменты системы детоксикации, определяют скорость их работы. При сочетании высокой активности ферментов первого этапа и низкой на втором этапе в организме человека накапливаются промежуточные продукты, обладающие порой даже более высокой токсичностью, чем исходные вещества.

Так, при сниженной активности детоксификационной функции плаценты (фермента плацентарной глютатион-метионинтрансферазы, GSTM1) возрастает риск ранних спонтанных абортов. Генетически детерминированная активность глютатионтрансфераз влияет и на развитие различных форм рака. Например, сочетание определенных мутаций увеличивает риск рака груди у женщин в 3-10 раз, а у курильщиц - в 40 раз.

Эффективность лечения различными препаратами также связана с состоянием генов. Так, лечение эндометриоза (заболевания, встречающегося почти у 10% женщин белой расы) широко используемым препаратом циклофероном у части больных безрезультатно по причинам генетического характера.

Мультифакторные заболевания отличаются от моногенных тем, что связь между генетическими особенностями и вероятностью развития патологии для них гораздо сложнее. В разных популяциях болезнь может вызываться своеобразной комбинацией генетических и средовых факторов. Роль генетических факторов во многом зависит от условий среды и образа жизни человека.

51. Цели, задачи и методы медико-генетического консультирования.

Наиболее распространенным и эффективным методом профилактики нас­ледственных болезней является медико-генетическое консультирование, ко­торое представляет собой один из видов специализированной медицинской помощи населению, направленной на предупреждение появления в семье больного ребенка.

Главная цель генетического консультирования — предупреждение рожде­ния больных детей. Это в первую очередь касается тяжелых и плохо подда­ющихся лечению пороков развития и наследственных болезней, приводящих к физической или психической неполноценности.

Задачами медико-генетического консультирования являются:

1) ретро- и проспективное консультирование семей и больных с наслед­ственной или врожденной патологией;

2) пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими и молекулярно-гене-тическими методами;

3) помощь врачам различных специальностей в постановке диагноза нас­ледственного или врожденного заболевания, если для этого требуются спе­циальные генетические методы исследования

4) объяснение пациенту и его семье в доступной форме о величине риска иметь больное потомство и оказание им помощи в принятии решения;

5) ведение территориального регистра семей и больных с врожденной и следственной патологией и их диспансерное наблюдение;

6) пропаганда медико-генетических знаний среди населения.

Чаще всего в генетическую консультацию обращаются семьи, в которых уже есть один или несколько больных детей с наследственным или врожденным заболеванием и родителей беспокоит вопрос дальнейшего деторождения. Другая группа включает семьи, где болен один из супругов, и родителей пересует прогноз здоровья будущих детей. К третьей группе относятся семьи практически здоровых детей, у которых по линии одного или обоих родителей имеются родственники с наследственной патологией. В четвертую группу входят родители, желающие узнать, какова судьба здоровых братьев и сестер больного ребенка (не возникнет ли аналогичное заболевание у них в дальнейшем, а также у их детей). Кроме перечисленных случаев, необходимо заподозрить наследственную патологию и направить семью в медико-генетический центр при следующих показаниях:

· наличие аналогичных заболеваний или симптомов у нескольких членов семьи;

· первичное бесплодие супругов;

· первичное невынашивание беременности;

· отставание в умственном и физическом развитии;

· рождение ребенка с врожденными пороками развития;

· первичная аменорея, особенно в сочетании с недоразвитием вторичных половых признаков;

· наличие кровного родства между супругами и др.

Особенностью работы генетической консультации является то, что исследуется не только человек, обратившийся за консультацией (пробанд), но и члены его семьи. Для генетической консультации требуются подробные сведения о родственниках пробанда, часто возникает необходимость в углубленном их обследовании. Это приводит к гораздо большим затратам времени, чем на прием больного добым другим специалистом. На первичный прием семьи с составлением «дословной требуется 1 ч 20 мин, на повторный прием — 30 мин.

52. Мейоз – типы деления половых клеток.

Типы мейоза и его биологическое значение

В общем случае в результате мейоза из одной диплоидной клетки образуется четыре гаплоидные клетки. При гаметном мейозе из образовавшихся гаплоидных клеток образуются гаметы. Этот тип мейоза характерен для животных. Гаметный мейоз тесно связан с гаметогенезом и оплодотворением. При зиготном и споровом мейозе образовавшиеся гаплоидные клетки дают начало спорам или зооспорам. Эти типы мейоза характерны для низших эукариот, грибов и растений. Споровый мейоз тесно связан со спорогенезом. Таким образом, мейоз – это цитологическая основа полового и бесполого (спорового) размножения.

Тип деления	Фазы	Набор хромосом в результате деления (n - хромосомы, с - хроматиды)	Число и качество клеток, образую щихся в резуль тате деления	Клетки, где происходит деление	Распро-странение среди организмов
Митоз (непрямое деление)	Интерфаза Профаза Метафаза Анафаза Телофаза	2п 2с (дипло-идный), хромосомы однохрома-тидные	Две дипло-идные	Сомати- ческие (клетки тела)	Все животные и расти тельные организмы, кроме бактерий и синезеленых (прокариот)
Мейоз: мейоз I (ре дукцион-ное деление) мейоз II (митоти-ческое деление)	Интерфаза Профаза I Метафаза I Анафаза I Телофаза I Метафаза II Анафаза II Телофаза II	In 2с (гапло-идный), хромосомы двухро- матидные 1n 1с (гапло-идный), хромосомы однохро-матидные	Две гапло-идные Две гапло-идные Всего: четыре гапло-идные клетки	Половые клетки животных: при овогенезе образуются четыре клетки: одна яйцеклетка и три направи-тельных тельца (отмира- ющие); при сперма- тогенезе все клетки образуют сперма- тозоиды. Сяюрообра-зующие клетки растений: у семенных растений из четырех крупных спор три отмирают, одна остается; мелкие споры все остаются	Все животные и растения, кроме прокариот

53. Биосинтез белка в клетке.

Биосинтез белков идет в каждой живой клетке. Наиболее активен он в молодых растущих клетках, где синтезируются белки на построение их органоидов, а также в секреторных клетках, где синтезируются белки-ферменты и белки-гормоны.

Основная роль в определении структуры белков принадлежит ДНК. Отрезок ДНК, содержащий информацию о структуре одного белка, называют геном. Молекула ДНК содержит несколько сотен генов. В молекуле ДНК записан код о последовательности аминокислот в белке в виде определенно сочетающихся нуклеотидов. Код ДНК удалось расшифровать почти полностью. Сущность его состоит в следующем. Каждой аминокислоте соответствует участок цепи ДНК из трех рядом стоящих нуклеотидов.

Например, участок Т—Т—Т соответствует аминокислоте лизину, отрезок А—Ц—А — цистину, Ц—А—А — валину н т. д. Разных аминокислот — 20, число возможных сочетаний из 4 нуклеотидов по 3 равно 64. Следовательно, триплетов с избытком хватает для кодирования всех аминокислот.

Синтез белка — сложный многоступенчатый процесс, представляющий цепь синтетических реакций, протекающих по принципу матричного синтеза.

Поскольку ДНК находится в ядре клетки, а синтез белка происходит в цитоплазме, существует посредник, передающий информацию с ДНК на рибосомы. Таким посредником является и-РНК. :

В биосинтезе белка определяют следующие этапы, идущие в разных частях клетки:

1. Первый этап — синтез и-РНК происходит в ядре, в процессе которого информация, содержащаяся в гене ДНК, переписывается на и-РНК. Этот процесс называется транскрипцией (от лат. «транскриптик» — переписывание).
2. На втором этапе происходит соединение аминокислот с молекулами т-РНК, которые последовательно состоят из трех нуклеотидов — антикодонов, с помощью которых определяется свой триплет-кодон.
3. Третий этап — это процесс непосредственного синтеза полипептидных связей, называемый трансляцией. Он происходит в рибосомах.
4. На четвертом этапе происходит образование вторич ной и третичной структуры белка, то есть формирование окончательной структуры белка.

Таким образом, в процессе биосинтеза белка образуются новые молекулы белка в соответствии с точной информацией, заложенной в ДНК. Этот процесс обеспечивает обновление белков, процессы обмена веществ, рост и развитие клеток, то есть все процессы жизнедеятельности клетки.

Хромосомы (от греч. «хрома» — цвет, «сома» — тело) — очень важные структуры ядра клетки. Играют главную роль в процессе клеточного деления, обеспечивая передачу наследственной информации от одного поколения к другому. Они представляют собой тонкие нити ДНК, связанные с белками. Нити называются хроматидами, состоящими из ДНК, основных белков (гистонов) и кислых белков.

В неделящейся клетке хромосомы заполняют весь объем ядра и не видны под микроскопом. Перед началом деления происходит спирализация ДНК и каждая хромосома становится различимой под микроскопом. Во время спирализации хромосомы сокращаются в десятки тысяч раз. В таком состоянии хромосомы выглядят как две лежащие рядом одинаковые нити (хроматиды), соединенные общим участком — центромерой.

Для каждого организма характерно постоянное количество и структура хромосом. В соматических клетках хромосомы всегда парные, то есть в ядре есть две одинаковые хромосомы, составляющие одну пару. Такие хромосомы называют гомологичными, а парные наборы хромосом в соматических клетках называют диплоидными.

Так, диплоидный набор хромосом у человека состоит из 46 хромосом, образуя 23 пары. Каждая пара состоит из двух одинаковых (гомологичных) хромосом.

Особенности строения хромосом позволяют выделить их 7 групп, которые обозначаются латинскими буквами А, В, С, D, Е, F, G. Все пары хромосом имеют порядковые номера.

У мужчин и женщин есть 22 пары одинаковых хромосом. Их называют аутосомы. Мужчина и женщина отличаются одной парой хромосом, которые называют половыми. Они обозначаются буквами — большая X (группа С) и маленькая Y (группа С,). В женском организме 22 пары аутосом и одна пара (XX) половых хромосом. У мужчин — 22 пары аутосом н одна пара (XY) половых хромосом.

В отличие от соматических клеток, половые клетки содержат половинный набор хромосом, то есть содержат по одной хромосоме каждой пары! Такой набор называют гаплоидным. Гаплоидный набор хромосом возникает в процессе созревания клеток.

54. Спонтанный и индуцированный мутаген.

Индуцированные мутации — это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней средыю. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым (например, в эксперименте с целью изучения механизмов действия и/или их последствий) и неконтролируемым (например, в результате облучения при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания).

Спонтанные мутации возникают самопроизвольно, в ходе естественного метаболизма клеток и организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Спонтанные мутации могут возникать, например, в результате действия химических соединений, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

Спонтанные мутации (само название говорит за себя) будут возникать даже в том случае, если удастся исключить влияние факторов внешней среды.

55. Генные мутации и их классификация. См. вопр. № 3.

56.Мутации и их классификация. См. вопр. № 30

57. Факторы повышающие риск рождения детей с хромосомными болезнями.

В последние десятилетия многие исследования обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызвало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, рассово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матери, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, флюридины, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

• Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%
• Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплойдиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией
• Кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства
• Частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери. Как видно из таблицы (№2) риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль незначительна.

58. Болезни, причиной которых является анеуплоидия.

Анеуплоиди́я (др.-греч. ἀν- — отрицательная приставка + εὖ — полностью + πλόος — кратный + εἶδος — вид) — изменение кариотипа, при котором число хромосом в клетках не кратно гаплоидному набору (n). Отсутствие в хромосомном наборе диплоидного организма одной хромосомы называется моносомией (2n-1); отсутствие двух гомологичных хромосом — нуллисомией (2n-2); наличие дополнительной хромосомы называется трисомией (2n+1) . Анеуплоидия возникает в результате нарушения сегрегации хромосом в митозе или мейозе. Анеуплоидия вызывает у человека некоторые наследственные синдромы. Анеуплоидия по аутосомам нарушает нормальное эмбриональное развитие и является одной из основных причин спонтанных абортов^[1]:1. Анеуплоидия характерна для опухолевых клеток, особенно для клеток сóлидных опухолей^[2]. Патологический фенотип при анеуплоидии формируется из-за нарушения дозового баланса генов, при моносомии дополнительный негативный вклад оказывает гемизиготное состояние генов моносомной хромосомы

Врождённая анеуплоидия может возникнуть, если в анафазе I мейоза гомологичные хромосомы одной или нескольких пар не разойдутся. В этом случае оба члена пары направляются к одному и тому же полюсу клетки, и тогда мейоз приводит к образованию гамет, содержащих на одну или несколько хромосом больше или меньше, чем в норме. Это явление известно под названием нерасхождение. Когда гамета с недостающей или лишней хромосомой сливается с нормальной гаплоидной гаметой, образуется зигота с нечетным числом хромосом: вместо каких-либо двух гомологов в такой зиготе их может быть три или только один.

В сексологии считается, что большую часть вины за аномалии у младенца несут именно отцовские хромосомы, и именно от отца наследуется этот дефект. По современным оценкам, около 1−4% сперматозоидов здорового мужчины имеют один из видов анеуплоидии. Причины появления ее не известны. Но существуют доказательства того, что на появление хромосомных аномалий влияют некоторые методы лечения (химиотерапия) и пестициды, среди них -органофосфорные соединения, карбариль и фенвалерат. Имеются данные о том, что важную роль в появлении этой аномалии имеет возраст отца и стиль его жизни – курение, чрезмерная любовь к алкоголю и кофе.

59.Опишите изменения, происходящие с генетическим материалом в разные периоды жизненного цикла клетки. См. вопр. № 43.

60. Наследственные болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, глазо -кожный альбинизм).