Нормотимические средства

В 1949г. было обнаружено сильное специфическое антиманиакальное действие солей лития. Особенно обнадеживающими были результаты лечения литием больных маниакально-депрессивным психозом.

Лечебное действие солей лития реализовалось и в маниакальном состоянии, и в фазе депрессии.

На кафедре фармакологии Одесского мединститута создан новый оригинальный препарат, представляющий собой органическое соединение никотиновой кислоты с литием (литиевая соль никотиновой кислоты - литонит). Препарат характеризуется более сильным и надежным транквилизирующим действием, чем соли лития и никотиновая кислота в отдельности [4].

Само понятие вторичной лекарственной профилактики до конца 60-х-начала 70-х годов было практически неизвестно в психиатрии. Ранее говорилось о так называемой “ поддерживающей ” или “ амбулаторной ” терапии, при которой происходит непрерывное подавление какой-либо продуктивной симптоматики. В настоящее время под вторично профилактическим действием понимают способность некоторых препаратов при длительном непрерывном приеме предотвращать наступление или значительно смягчать выраженность очередной аффектной фазы или приступа шизоаффективной структуры.

Подобные превентивные свойства усилиями датских ученых P.Baastrup и M.Schou были в середине 60-х годов впервые обнаружены у солей лития. M.Schou для обозначения этого уникального эффекта лития предложил термин “нормотимический”, т.е. выравнивающий настроение(в отличие от нейролептиков и антидепрессантов). Этим подчеркивалась бимодальность его действия – препарат, одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов и прежде всего маниакального, не вызывает инверсии фазы, а как бы “замораживает”, фиксирует состояние больных на некоем ровном, т.е. близком к эутимному, уровне [6].

Литий использовался как лекарственное средство в лечении таких заболеваний, как подагра, диабет и ревматизм, а также в качестве седативного средства, подобно бромидам, при эпилепсии с середины Х1Х столетия.

Спустя столетие были опубликованы сообщения Cade и Schou, положившие начало использованию лития в лечении биполярного расстройства.В 40-х годах ХХ в хлорид лития использовали как заменитель пищевой соли для больных с сердечной недостаточностью.В те годы была установлена его токсичность, причем наблюдались летальные исходы [10].

В 1949 г проводились исследования по выявлению активных веществ, экскретируемых с мочой у больных с маниакальными состояниями. Мочу вводили крысам и обнаружили, что большие количества ее токсичны для мышей. Для исследования токсичности уратов использовали легкорастворимую соль мочевой кислоты. При этом бело установлено, что она оказывает седативное действие и предупреждает развитие маниакального состояния при интоксикации, вызываемой у крыс.

Австралийский врач John Cade случайно обнаружил антиманиакальные свойства этого средства, когда вводил лития урат морским свинкам. Ошибочно приняв его токсичное действие за седативное, он назначил препарат больным с маниакальным состоянием и получил положительный терапевтический результат. Также случайно обнаружил, что отмена назначений лития вызывает появление признаков обострения заболевания. Из этого он сделал вывод, что литий является эффективным профилактическим средством. Baastrup , один из сотрудников Schou, провел первое испытание профилактических свойств лития. Свойство лития снижать частоту возникновения приступов как при биполярном, так и при униполярном расстройствах затем была подтверждена в серии исследований, проведенных Hartigan и Baastrup.

Накопленный клинический опыт широкого применения солей лития привел к определенному разочарованию его итогами, и выявил ряд узких мест. Оказалось, что от 20% до 50% больных, по данным разных авторов, остаются резистентными к профилактической терапии литием. Особенно это касается больных с континуальным характером аффективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным “раскачиванием” циркулярного аффекта, вследствие неоправданно массированного применения трициклических антидепрессантов, нейролептиков “биполярного действия”, резких отмен психотропных средств и т.д. Такие больные оказались крайне трудны для терапии вследствие неустойчивости состояния. Эти обстоятельства привели в конце 70-х-начале 80-х годов к определенному пересмотру показаний к профилактическому применению лития и стимулировали поиск альтернативных лекарственных средств, обладающих сходной нормотимической активностью. Подобные свойства были обнаружены у некоторых антиконвульсантов.

Первым из них при аффектных психозах французским психиатром P. A. Lambert еще в 1968 был использован дипропилацетамид (депамид). Однако резкое, повышение интереса к нормотимическому действию антиконвульсантов произошло после опубликования в 70-х годах данных японских ученых (Takezak H., Hanaoka H., 1973; Okuma T. с соавт., 1973) о профилактическом эффекте карбамазепина, который был тщательно изучен американскими исследователями (Ballenger J.C., Post R. M., 1978, 1980).

В дальнейшем число изучаемых при аффективных психозах антиконвульсантов росло, прежде всего за счет применения солей вальпроевой кислоты (Emrich H.M., с соавт. 1985; Mc Elroy S.L. c соавт.,1992 и др.), что постепенно привело к выделению нового класса психотропных средств под общим названием “нормотимики” [6].

Интересно, что такие терапевтические средства как вальпроаты (ВПА) и карбамазепин (КБЗ) (противосудорожные средства в качестве стабилизаторов настроения) применялись еще в 60-х годах.

Например, первое эмпирическое исследование карбамазепина было проведено Dehing в 1968 году. При оценке действия этого противосудорожного средства на психические функции больных эпилепсией он отметил свойство подавлять агрессивность.

ВПА были использованы в качестве стабилизатора настроения Lambert и сотр. в 1966г. Положительные результаты проведенного ими испытания были повторены в ряде открытых и контролированных клинических исследований в США и других странах. К настоящему времени применение этих препаратов как стабилизаторов настроения при лечении острых маниакальных состояний лучше изучено, чем применение с этой целью лития [7].

В последние годы тимостабилизирующий эффект был обнаружен также у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin M. J., 1987; Prien R.F., Gelenberg A.J.,1989; Пантелеева Г.П. с соавт., 1995; Снедкова Л.В.,1996 и др.) [6].

В итоге можно отметить, что, хотя с литием и связывается переворот в терапии биполярного расстройства, его узкий терапевтический индекс, многочисленные побочные свойства и недостаточная эффективность у значительной части больных биполярным расстройством привели к расширенному использованию альтернативных способов терапии, включая: другие противосудорожные средства (напр. ламотриджин, габапентин); антагонисты кальциевых канальцев (напр. верапамил, нимодипин); новые атипичные антипсихотические препараты; холиномиметики (напр., лецитин).