Лекарственная регуляция

При разработке новых противоопухолевых средств были предложены ингибиторы ферментов: ФРДФ-амидтрансфераза (азосерин, диазонорлейцин), ИМФ-дегидрогеназа (микофеноловая кислота, 6-‑меркаптопурин), аденилосукцинат-лиаза (6-меркаптопурин).

Пурины распадаются с образованием мочевой кислоты

Наиболее активно катаболизм пуринов идет в печени, тонком кишечнике (пищевые пурины) и почках.

Реакции катаболизма пуринов

Реакции распада пуринов можно условно разделить на 5 стадий:

1. Дефосфорилирование АМФ и ГМФ – фермент 5'-нуклеотидаза.

2. Окисление С₆ в аденозине с одновременным его дезаминированием – фермент дезаминаза. Образуется инозин.

3. Удаление рибозы от инозина (с образованием гипоксантина) и гуанозина (с образованием гуанина) с ее одновременным фосфорилированием – фермент нуклеозидфосфорилаза.

4. Окисление С₂ пуринового кольца: гипоксантин при этом окисляется до ксантина (фермент ксантиноксидаза), гуанин дезаминируется до ксантина – фермент дезаминаза.

5. Окисление С₈ в ксантине с образованием мочевой кислоты – фермент ксантиноксидаза. Около 20% мочевой кислоты удаляется с желчью через кишечник, где она разрушается микрофлорой до CO₂ и воды. Остальная часть удаляется через почки.

Реакции катаболизма пуриновых нуклеотидов

Пуриновые основания должны использоваться повторно

Реутилизация пуриновых оснований

Реутилизация пуриновых оснований – это процесс повторного их использования. Он особенно актуален в быстрорастущих тканях (эмбриональная, регенерирующая, опухолевая), когда активно идет процесс синтеза нуклеиновых кислот и недопустима потеря их предшественников.

А. Первый способ реутилизации заключается в присоединении рибозо-5-фосфата к свободным основаниямаденину, гуанину или гипоксантинуc образованием АМФ, ГМФили ИМФ. Эту реакцию осуществляют соответствующие фосфотрансферазы. Наиболее характерным примером является реутилизация гипоксантина и гуанина под влиянием фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы.

В качестве источника рибозo-5-фосфата используется фосфорибозилдифосфат.

Реакции реутилизации гуанина и гипоксантина

Б. Во втором способе реутилизируются пуриновые рибонуклеозиды и дезоксирибонуклеозиды. Для этого существуют ферменты с групповой специфичностью аденозинкиназа(для аденозина, гуанозина, инозина и их дезоксиформ) и дезоксицитидинкиназа, которая фосфорилирует дезоксицитидиндо dЦМФ,дезоксигуанозини дезоксиаденозин с образованием dГМФ и dАМФ.

Накопление мочевой кислоты бьет по суставам и почкам

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

1. Появление тофусов – отложение кристаллов мочевой кислоты в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, коже.

2. Нефропатиис поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.

3. Подагра.

Нарушения обмена пуринов

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra– захват, дословно – "нога в капкане").

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Растворимость уратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой, образуя тофусы(греч. tophus – пористый камень, туф). Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

· увеличениеактивности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,

· уменьшениеактивности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (реакция)– из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.

Основы лечения

Диета– снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований –пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

Реакция превращения аллопуринола

К лекарственным средствам лечения подагры относяталлопуринол, по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, а последний остается прочно связанным с ферментом и подавляет его активность. Происходит, образно говоря,самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов(камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камнейсоставляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половиныбольных подагрой.

Две переходные формы мочевой кислоты при pH 5,75

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислотыявляется гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи. При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты переходят в менее растворимую форму (кетоформу) и кристаллизуются в почечных канальцах. Возрастает образование уратных камнейпри закислении мочи, которое возникает по различным причинам, в том числе и из-за избыточного питания мясопродуктами, которые содержат большое количество нуклеиновых кислот, аминокислот и неорганических кислот, что делает такую пищу "кислой" и усугубляет процесс.

Основы лечения

Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в первичной моче долю более растворимых в воде солей мочевой кислоты – уратов. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.

Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты сбольшим количеством чистой воды, в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Леша-Нихана – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессияили самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.