Вазопрессин и окситоцин – нонапептиды, состоящие из шестичленного дисульфидного кольца и трехчленного хвоста с амидированной концевой карбоксильной группой (рис. 1-3). Аргинин-вазопрессин (АВП) – антидиуретический гормон у всех млекопитающих, кроме свиней и других членов подотряда Suina, у которых синтезируется лизиновый вазопрессин (Reeves et al, 1998). У большинства млекопитающих вазопрессин отличается от окситоцина только заменой изолейцина фенилаланином в кольце и лейцина аргинином в хвосте. Соотношение антидиуретического и сосудосуживающего эффектов вазопрессина заметно повышается при замене L-аргинина на D-
| Крупные нейросекреторные клетки | |
| Перекрест зрительных нервов | |
РИС. 1-2.Вид гипоталамуса и надпочечника в средне-сагиттальной проекции; видны тела крупноклеточных нейронов в гипоталамусе и их аксоны, идущие в гипофиз, где секретируются вазопрессин и окситоцин непосредственно в капилляры задней доли гипофиза. (Источник: Bear MF, et al.: Neumscience: exploring the brain, ed 3, Baltimore, 2007, Lippincott Williams & Wilkins, р. 486.)
аргинин в положении 8. В результате такой замены, а также удаления концевой аминогруппы цистеина, получается десмопрессина ацетат (ДА), синтетический препарат, имеющийся в продаже (см. рис. 1-3). ДА – препарат, применяющийся в клинической практике и обладающий более длительным и сильным антидиуретическим действием, однако не требующий введения в инъекционной форме и часто применяющийся для лечения центрального несахарного диабета (ЦНСД) у собак и кошек.
| Положение | Окситоцин | | Вазопрессин | | ДА | |
| | NH2 | | NH2 | | | |
| 1 | Цистеин | ¾ | Цистеин | ¾ | Цистеин | ¾ |
| 2 | Тирозин | S | Тирозин | S | Тирозин | S |
| 3 | Изолейцин | | Фенилаланин | | Фенилаланин | |
| 4 | Глютамин | | Глютамин | | Глютамин | |
| 5 | Аспарагин | S | Аспарагин | S | Аспарагин | S |
| 6 | Цистеин | ¾ | Цистеин | ¾ | Цистеин | ¾ |
| 7 | Пролин | | Пролин | | Пролин | |
| 8 | Лейцин | | Аргинин | | D-Аргинин | |
| 9 | Глюцинамид | | Глюцинамид | | Глюцинамид | |
РИС. 1-3.Химическое строение окситоцина, вазопрессина и 1 десмопрессина ацетата (ДА).
Выработка вазопрессина и окситоцина связана с синтезом специфических связывающих белков, называемых нейрофизинами. Одна молекула нейрофизина I связывается с одной молекулой окситоцина, а одна молекула нейрофизина II связывается с одной молекулой вазопрессина (Reeves et al, 1998). Комбинация нейрофизина и пептида, часто называемая нейросекреторным материалом, транспортируется вдоль аксонов гипоталамо-нейрогипофизарного нервного пути и сохраняется в гранулах нервных окончаний задней доли гипофиза (см. рис. 1-2). Высвобождение вазопрессина в кровь происходит после электрической активации крупноклеточных нейронов, содержащих АВП. Секреция происходит за счет экзоцитоза, при котором вазопрессин и нейрофизин II высвобождаются в кровь. В плазме комбинация нейрофизин-вазопрессин диссоциирует с высвобождением свободного вазопрессина. Почти все гормоны в плазме существуют в несвязанной форме, которая, благодаря своей относительно низкой молекулярной массе, легко проникает через периферические и клубочковые капилляры. Метаболическое расщепление АВП, по-видимому, опосредовано связыванием со специальными рецепторами АВП с последующим протеолитическим отщеплением пептида (Reeves et al, 1998). Выведение почками – второй способ удаления АВП из циркулирующей крови, составляющий примерно четверть от полного метаболического клиренса.
Действие вазопрессина
АВП связывается с клеточными рецепторами конечных органов-мишеней. Антидиуретическое действие АВП опосредовано V2 — цАМФ (циклический аденозинмонофосфат)-зависимыми рецепторами на клетках эпителия собирающего канальца почки, в то время как сосудосуживающее действие опосредовано Vla — фосфатидилинозит-зависимыми рецепторами кровеносных сосудов. Третий рецептор (V3 или V1b,) отвечает за нетрадиционное биологическое действие вазопрессина, то есть стимуляцию секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) в передней доле гипофиза. V2-рецепторы также регулируют нетрадиционное действие вазопрессина в форме стимуляции выработки фактора VIII и фактора фон Виллебранда (Robinson and Verbalis, 2011). Аналог вазопрессина, ДА, часто применяющийся для лечения ЦНСД, обладает сильным сродством к рецепторам V2 с минимальной сосудосуживающей (V1) активностью. Основные рецепторы, воспринимающие изменения осмолярности, расположены в головном мозге, в частности, клетках сосудистого органа концевой пластинки и в зонах, соседствующих с передней частью гипоталамуса рядом с передней стенкой третьего мозгового желудочка (Robinson and Verbalis, 2011). Так как клетки в этих зонах омываются кровью из пористых капилляров, гематоэнцефалический барьер недостаточен и на клетки влияет состав плазмы, а не спинномозговой жидкости (СМЖ); таким образом, они способны быстро изменить секрецию вазопрессина в ответ на изменение осмолярности плазмы. Снижение или повышение осмолярности плазмы всего на 1% уже приводит к быстрому снижению или повышению выделения вазопрессина из задней доли гипофиза, где запасается этот гормон. Быстрый метаболизм вазопрессина (время полувыведения примерно 15 минут) также способствует быстрому изменению концентрации вазопрессина в плазме. В почках вода удерживается благодаря петле Генле и собирающему протоку. Петля Генле создает высокую осмолярность в мозговом веществе почки за счет противоточного концентрирующего механизма. Вазопрессин повышает проницаемость собирающего протока для воды, благодаря чему создается осмотическое равновесие между мочой и гипертонической интерстициальной тканью мозгового вещества. Эффекты АВП опосредованы преимущественно внутриклеточным вторичным медиатором – циклическим аденозиномонофосфатом (цАМФ) (рис. 1-4). АВП связывается с рецепторами V2 гормонозависимых эпителиальных клеток и активирует связанную с мембраной аденилатциклазу, катализирующую образование цАМФ из аденозинтрифосфата (АТФ). Активация протеинкиназы А под действием цАМФ ведет к усилению проницаемости апикальных мембран эпителиальных клеток, обращенных в просвет, для воды за счет водных каналов, образованных аквапорином-2. Вода проникает сквозь мембрану через эти водные каналы, а не за счет диффузии через двойной липидный слой или контактные комплексы (рис. 1-5; Robben et al, 2006). По существу, АВП, действуя посредством цАМФ и протеинкиназы А, влияет на транспорт воды в гормонозависимом эпителии за счет вставки специализированных мембранных единиц, зависимых от микротрубочек (водных каналов, образованных аквапорином-2) в апикальную плазматическую мембрану этих клеток. Увеличение проницаемости этих сегментов для воды усиливает осмотический ток воды из просвета канальцев в гипертроническую интерстициальную ткань мозгового вещества. Кровеносные сосуды в интерстиции (прямые сосуды) распределяют поглощенную воду в системный кровоток, поддерживая гипертоничность интерстиция мозгового вещества. Общим эффектом этого процесса является экстракция воды из мочи, что ведет к повышению концентрации мочи и снижению ее объема. После диссоциации АВП и рецептора V2 внутриклеточная концентрация цАМФ снижается и водные каналы снова исчезают с поверхности, что приводит к снижению проницаемости для воды.
Основным эффектом АВП является сохранение жидкости в организме за счет снижения объема образующейся мочи (табл. 1-1). Такое антидиуретическое действие достигается за счет усиления реабсорбции воды без растворенных веществ в дистальных и/или собирающих канальцах почки. В отсутствии АВП мембраны, выстилающие эту часть нефрона, имеют уникальную стойкость к диффузии воды и растворенных веществ. Таким образом, гипотонический фильтрат, образовавшийся в более проксимальных частях нефрона, проходит через дистальные канальцы и собирающий проток неизмененным. При данном состоянии, называемым водным диурезом, осмолярность мочи низкая, а объем большой (см. рис. 1-5).
Объем воды, реабсорбировавшейся в дистальных частях нефрона, зависит от концентрации АВП в плазме и наличия значительного осмотического градиента в интерстиции почки. Вазопрессин не вызывает активной (т. е. с затратами энергии) реабсорбции воды без растворенных веществ. Он просто «открывает водные каналы» в мембранах, обращенных в просвет, поэтому вода начинает течь в направлении большей осмолярности (по осмотическому градиенту). У здорового животного осмолярность фильтрата, поступающего в дистальный каналец, низкая, а осмолярность интерстиция - высокая, что способствует реабсорбции воды при открытых порах. Повышение осмолярности мозгового вещества почки повышает способность к реабсорбции воды и концентрации мочи; таким образом, пустынные грызуны с исключительно высокой осмолярностью интерстиция мозгового слоя способны образовывать более концентрированную мочу, чем собаки, и обладают выдающейся способностью к сохранению жидкости. И наоборот, при потере гипертонических свойств мозгового вещества почки антидиуретическая активность вазопрессинов подавляется (см. рис. 1-5). Снижение гипертоничности мозгового вещества (или ее полная потеря) возможно по разным причинам, таким как хронический водный диурез или снижение кровотока в мозговом веществе. Однако поскольку большая часть жидкости, текущая от петли Генле, может реабсорбироваться в изотонических условиях в дистальных извитых канальцах и проксимальной части собирающего протока, потеря гипертонических свойств мозгового вещества и градиента концентрации сама по себе редко приводит к выраженной полиурии (Robertson, 1981).
Следует отметить, что от 85 до 90% жидкости, фильтрующейся клубочками, реабсорбируется в изоосмотических условиях вместе с натрием и глюкозой в проксимальной части нефрона. После этого натрий селективно реабсорбируется из оставшейся жидкости, которая становится гипотонической по достижении дистальной части нефрона. Еще 90% оставшейся жидкости может реабсорбироваться под действием АВП (Robertson, 1981). Однако при высоком потреблении соли с пищей или при наличии в клубочковом фильтрате плохо реабсорбирующихся растворенных веществ, таких как маннит, мочевина или глюкоза, реабсорбция жидкости в проксимальных канальцах снижается. Возрастающий в результате объем жидкости, поступающий в дистальные отделы нефрона, может превысить его ограниченную способность к реабсорбции воды. Как следствие, осмолярность мочи снижается даже в присутствии больших концентраций вазопрессина. Такой тип полиурии называется диурезом вследствие высокой концентрации растворенных веществ, что отличает его от полиурии вследствие недостаточности вазопрессина.
| Барбитураты Бета-адренергические препараты Карбамазепин Холинергические препараты Хлорпропамид Клофибрат Наркотические средства Никотин Оксид азота (I) Трициклические антидепрессанты Винкристин | | | | Демеклоциклин Галотан Литий Метоксифлюран | Альфа-адренергические препараты Эндотоксин E. coli Глюкокортикоиды Гиперкальциемия Гипокалиемия Хлорпропамид |
| Этанол, глюкокортикоиды, фенитоин | | Нейрогипофиз | | Клетка собирающего протока | | | Интерстици-альная клетка мозгового слоя | | | Нестероидные противовоспалительные препараты | | | мембрана, обращенная в просвет | |  |
| | | | | |
РИС. 1-4. Влияние отдельных лекарств и электролитов на высвобождение и действие вазопрессина. (Источник: DeBartola SP: Disorders of sodium and water: hypernatremia and hyponatremia. In DiBartola SP, editor: Fluid therapy in small animal practice, ed 2, Philadelphia, 2000, WB Saunders, p. 52.) 5'AMP, 5'-аденозиномонофосфат, AA, арахидоновая кислота; AC, аденилциклаза; ATP, аденозинтрифосфат; cAMP, циклический аденозинмонофосфат; PDF, фосфодиэстераза; PGF, простагландин E.
-АВП +АВП
Осмолярность
мОсм/кг
РИС. 1-5.Схематическое изображение влияния вазопрессина на образование мочи нефроном человека. Осмотическое давление ткани и жидкости в канальцах обозначено плотностью закрашивания. Цифры в просвете нефрона показывают типичную скорость тока в мл/мин. Стрелки показывают реабсорбцию натрия (Na) или воды (H2О) за счет активных (сплошные стрелки) или пассивных (пунктирные стрелки) процессов. Обратите внимание, что вазопрессин действует только на дистальную часть нефрона, где повышает гидроосмотическую проницаемость мембраны канальцев. Обычно жидкость, достигающая этой части нефрона, составляет 10-15% от общего объема фильтрата и является гипотонической за счет селективной реабсорбции натрия в восходящей части петли Генле. В отсутствии вазопрессина мембраны дистальных частей нефрона остаются относительно непроницаемыми для воды, как и для растворенных веществ, и жидкость, выходящая из петли Генле, выводится по существу неизменной в виде мочи. При максимальном действии вазопрессина почти вся жидкость, кроме 5-10%, пассивно реабсорбируется по осмотическому градиенту, в норме существующему в окружающих тканях. Помните, что концентрация интерстициальной жидкости в мозговом веществе почки собак может быть выше 2500 мОсм/кг. (Перепечатано с разрешения из: Robertson GL Posterior pituitary. In Felig P, et al. (eds): Endocrinology and metabolism, ed 2, New York, 1987, McGraw Hill Book Co, p. 351.)
ТАБЛИЦА 1-1. ДЕЙСТВИЕ ВАЗОПРЕССИНА
| ОРГАН-МИШЕНЬ | ТИП РЕЦЕПТОРА | ДЕЙСТВИЕ |
| Почка Собирающие протоки коркового и мозгового вещества | V2 | Усиливает проницаемость для воды |
| Толстая нисходящая часть петли Генле | V1 | Подавляет высвобождение ренина |
| Сердечно-сосудистая система Артериолы | V1 | Сужение сосудов |
| Система свертывания крови | V2 | Стимулирует фактор фон Виллебранда Стимулирует антигемофильный фактор |
| Гипофиз | V3 | Стимулирует секрецию АКТГ |
АКТГ – адренокортикотропный гормон
Жажда
Потребление воды для сохранения физиологической концентрации жидкости организма регулируется чувством жажды, которое, в свою очередь, регулируется многими из факторов, определяющих высвобождение АВП (рис. 1-6). Жажду можно вызвать повышением осмолярности внеклеточной жидкости или снижением объема жидкости в сосудах. Сигнал жажды опосредован осморецепторами в передней части гипоталамуса и барорецепторами низкого и высокого давления в грудной клетке. Ангиотензин II в циркулирующей крови также может стимулировать жажду при сильной гиповолемии и гипотензии (Stocker et al, 2000). Исследования на людях с количественной оценкой субъективных симптомов жажды подтвердили, что для появления очевидного чувства жажды необходимо повышение осмолярности плазмы на 2-3% (Baylis and Thompson, 1988).
Утоление жажды
Обезвоженные животные обладают удивительной способностью потреблять объем воды, точно соответствующий необходимому для восполнения недостатка. Показано, что собаки, лишенные воды на разные периоды времени, выпивают точно определенный объем, необходимый для восполнения недостатка, в течение 5 минут. Этой способностью обладают все животные, хотя некоторым видам требуется больше времени, чтобы выпить необходимое количество жидкости. Для насыщения собак и кошек, испытывающих жажду, необходимо восстановление нормальной осмолярности плазмы и объема крови, при этом восстановление осмолярности плазмы играет основную роль. У собак с гипертоническим обезвоживанием восстановление осмолярности крови в сонной артерии без изменения осмолярности за пределами центральной нервной системы (ЦНС) снижало объем выпиваемой воды на 70% (Reeves et al, 1998). Восстановление объема крови у этих собак без снижения гипертоничности плазмы сокращало объем выпиваемой жидкости примерно на 30%. Возможны также дополнительные механизмы, играющие незначительную роль, например, растяжение желудка или участие рецепторов печени. Секреция вазопрессина подвергается сходным ингибирующим влияниям. После того, как обезвоженным животным давали утолить жажду, секреция вазопрессина возвращалась в норму прежде, чем концентрация жидкостей организма снизится до нормы.
| Вазопрессин в плазме (пг/мл) |  | |
| (осмолярность) (давление или объем) |
РИС. 1-6.Зависимость между осмолярностью плазмы и концентрацией вазопрессина в плазме. (Источник: Robertson GL, Berl T: Water metabolism. In Brenner BM, Rector FC Jr, editors: The kidney, ed 3, Philadelphia,1986, WB Saunders, p. 385, с изменениями.)
