Биотрансформация и токсичность

Во время пробуждения практически вся закись азота удаляется через легкие. Небольшое количе­ство диффундирует через кожу. Менее 0,01 % по­ступившего в организм анестетика подвергается биотрансформации, которая происходит в ЖКТ и состоит в восстановлении вещества под действием анаэробных бактерий.

Необратимо окисляя атом кобальта в витамине B₁₂, закись азота ингибирует активность В₁₂-зави-симых ферментов. К этим ферментам относятся метионинсинтетаза, необходимая для образова­ния миелина, и тимидилатсинтетаза, участвующая в синтезе ДНК. Длительная экспозиция к анесте­тическим концентрациям закиси азота вызывает депрессию костного мозга (мегалобластную ане­мию) и даже неврологический дефицит (перифери­ческую нейропатию и фуникулярный миелоз). Во избежание тератогенного эффекта закись азота не применяют у беременных. Закись азота ослаб­ляет иммунологическую резистентность организ­ма к инфекциям, угнетая хемотаксис и подвиж­ность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Противопоказания

Хотя закись азота считается слаборастворимой по сравнению с другими ингаляционными анестети-ками, ее растворимость в крови в 35 раз выше, чем у азота. Таким образом, закись азота диффундиру­ет в воздухсодержащие полости быстрее, чем азот поступает в кровоток. Например» при ингаляции закиси азота у больного с пневмотораксом газовый состав в плевральной полости имеет тенденцию к приближению к газовому составу крови. Допус­тим, что концентрация закиси азота во вдыхаемой смеси равна 50 %, а объем полости пневмоторакса — 100 мл. Так как закись азота поступает в полость пневмоторакса быстрее, чем воздух (главным об­разом азот) диффундирует в кровь, то его объем будет увеличиваться до тех пор, пока не достигнет 200 мл (100 мл воздуха +100 мл закиси азота). Если стенки воздухсодержащей полости ригидны, то возрастает не объем, а внутриполостное давле­ние. К состояниям, при которых опасно применять закись азота, относят воздушную эмболию, пнев­моторакс, острую кишечную непроходимость, пневмоцефалию (после ушивания твердой мозго­вой оболочки по завершении нейрохирургической операции или после пневмоэнцефалографии), воз­душные легочные кисты, внутриглазные пузырьки воздуха и пластические операции на барабанной перепонке. Закись азота может диффундировать в манжетку эндотрахеальной трубки, вызывая сдавление и ишемию слизистой оболочки трахеи. Так как закись азота повышает ЛСС, ее исполь­зование противопоказано при легочной гипертен-зии. Очевидно, что применение закиси азота огра­ничено при необходимости создания высокой фракционной концентрации кислорода во вдыхае­мой смеси.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Поскольку из-за невысокой мощности закиси азо­та с ее помощью практически невозможно добить­ся полноценной общей анестезии, данный анесте-тик часто применяют в сочетании с другими ингаляционными анестетиками. Использование закиси азота снижает потребность в этом втором анестетике. При сочетанном применении следует помнить, что закись азота не является инертным газом, у взрослых больных она в некоторой степе­ни нивелирует депрессию кровообращения и ды­хания, обусловленную другими ингаляционными анестетиками. Закись азота потенцирует нервно-мышечную блокаду, но в меньшей степени, чем остальные ингаляционные анестетики (см. гл. 9). Концентрация закиси азота, поступающей через испаритель, предназначенный для второго инга­ляционного анестетика, влияет на концентрацию последнего. Например, снижение концентрации закиси азота (и, соответственно, увеличение кон­центрации кислорода) повышает концентрацию испаряемого анестетика, несмотря на неизменив­шуюся концентрацию его подачи. Это несоответ­ствие объясняется относительной растворимос­тью закиси азота и кислорода в жидком ингаляционном анестетике. Эффект присутствия второго газа обсуждался ранее.

Галотан (фторотан)Физические свойства

Галотан по структуре представляет собой галоге-нированный алкан (табл. 7-3). Он не воспламеня­ется и не взрывается благодаря связям между ато­мами углерода и фтора. Галотан может спонтанно разлагаться, поэтому его стабилизируют тимолом и хранят в темных флаконах (из стекла янтарного цвета). Это самый дешевый из жидких ингаляци­онных анестетиков.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система.Дозозависимое снижение артериального давления происходит вследствие депрессии миокарда: 2 МАК на 50 % га-лотана уменьшают артериальное давление и сер­дечный выброс. Снижение насосной функции сер­дца, обусловленное влиянием препарата на захват внутриклеточного кальция, вызывает повышение давления в правом предсердии. Хотя галотан расширяет коронарные артерии, коронарный кро-воток тем не менее уменьшается в результате сни­жения системного артериального давления. Пер-фузия миокарда остается адекватной, потому что потребности миокарда в кислороде уменьшаются параллельно уменьшению коронарного кровотока. В норме артериальная гипотония снижает актив­ность барорецепторов дуги аорты и бифуркации сонной артерии, что уменьшает стимуляцию блуж­дающего нерва и вызывает компенсаторное увели­чение ЧСС. Галотан подавляет этот рефлекс. За­медление проводимости в синоатриальном узле может вызвать появление АВ-узлового ритма или брадикардии. Подобно всем жидким ингаляцион­ным анестетикам галотан удлиняет интервал QT. Он сенсибилизирует сердце к аритмогенным эф­фектам катехоламинов, поэтому на фоне его инга­ляции не следует вводить адреналин в дозах выше 1,5 мкг/кг. Этот феномен может быть обусловлен влиянием анестетика на проводимость медленных кальциевых каналов. Галотан вызывает перерас­пределение органного кровотока, но ОПСС при этом не изменяется.

Б. Система дыхания.При использовании гало-тана дыхание становится частым и поверхностным. Увеличение частоты дыхания не компенсирует уменьшения дыхательного объема, в результате чего альвеолярная вентиляция снижается, a PaCO₂ в покое возрастает. Порог апноэ (так называют мак­симальное значение PaCO₂, при котором больной еще не начинает дышать самостоятельно) также возрастает, потому что в условиях общей анестезии разница между этим показателем и PaCO₂ в покое не изменяется. Галотан угнетает увеличение ми­нутного объема дыхания, вызванное повышением PaCO₂. Влияние галотана на вентиляцию обуслов­лено как центральными (депрессия дыхательного центра продолговатого мозга), так и периферичес­кими (угнетение функции межреберных мышц) ме­ханизмами. Депрессия дыхания усиливается при болезнях легких и ослабляется при хирургической стимуляции. Повышение PaCO₂ и снижение внут-ригрудного давления, происходящие при самостоя­тельном дыхании на фоне анестезии галотаном, ча­стично уменьшают выраженность депрессии кровообращения (сердечный выброс, артериальное давление и ЧСС снижаются в меньшей степени, чем при нормовентиляции). Даже низкая концент­рация галотана (0,1 МАК) в значительной степени угнетает гипоксический драйв.

Галотан — мощный бронходилататор, он часто купирует бронхоспазм при астме. β-Адреноблока-тор пропранолол не устраняет этот эффект галота­на. Галотан угнетает рефлексы с дыхательных пу­тей и расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, ингибируя высвобождение внутриклеточного кальция. Галотан угнетает мукоцилиарный кли­ренс, повышая риск возникновения гипоксии и ателектазов в послеоперационном периоде.

В. Центральная нервная система.Галотан — это церебральный вазодилататор, он снижает со­противление сосудов головного мозга и повышает мозговой кровоток. Анестетик подавляет ауторе-гуляцию мозгового кровообращения, т. е. способ­ность поддерживать постоянный мозговой крово­ток несмотря на изменение артериального давления. Сопутствующий подъем внутричереп­ного давления можно предотвратить, начав гипер­вентиляцию до ингаляции галотана. Функцио­нальная активность мозга снижается, что приводит к замедлению ритма на ЭЭГ и некоторо­му уменьшению его потребностей в кислороде.

Г. Нервно-мышечная проводимость.Галотан вызывает миорелаксацию и снижает потребность в недеполяризующих миорелаксантах. Подобно другим мощным жидким ингаляционным анесте­тикам он является провоцирующим фактором (триггером) злокачественной гипертермии.

Д. Почки.Галотан снижает почечный крово­ток, скорость клубочковой фильтрации и диурез. Частично это можно объяснить уменьшением ар­териального давления и сердечного выброса. По­чечный кровоток снижается в большей степени, чем скорость клубочковой фильтрации, поэтому фракция фильтрации увеличивается. Нагрузка жидкостью в предоперационном периоде ослабля­ет влияние галотана на почки.

E. Печень.Галотан снижает кровоток в печени параллельно уменьшению сердечного выброса. Он может вызвать спазм печеночной артерии. Влияет на метаболизм и клиренс некоторых лекарствен­ных средств (например, фентанила, фенитоина, ве-рапамила). Галотан может вызывать небольшое увеличение концентрации печеночных трансами-наз и задержку красителя при сульфобромфталеи-новой пробе.