Макрофагальные механизмы детоксикации

Клетки Купфера в значительной степени обуславливают резистентность ткани печени к действию патогенных агентов. Они элиминируют из крови продукты распада и жизнедеятельности тканей, в том числе бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, эритроциты, активированные факторы свертывания крови IX, X, XI, тромбопластин, поглощают из крови соединения железа, серебра, ртути, липидов.

Состояние поглотительной способности макрофагов зависит от интенсивности печеночного кровотока, гормонального статуса организма, процесса опсонизации. Роль опсонинов могут выполнять альфа-2-макроглобулин, тромбоциты. На поверхности макрофага возможно рецепторное взаимодействие с Ig G и С3 компонентом комплемента благодаря гликокаликсу. Осуществление метаболитической функции макрофагов возможно благодаря клеточной кооперации гепатоцита, макрофага, эндотелиоцита.

Макрофагам отводится ведущая роль в обмене желчных пигментов; в них с участием кислых гидролаз разрушаются поглощенные эритроциты и белковая часть гемоглобина. Дальнейшее превращение протопорфиринового кольца посредствам микросомальной гемоксигеназной системы осуществляет образование непрямого билирубина, который транспортируется в гепатоцит, где происходит его конъюгация.

В макрофагах под действием липаз происходит предварительное расщепление холестерина и хиломикронов, в последующем продукты их распада транспортируются в гепатоциты, в которых имеется высокая активность холинэстераз. Конечный продукт обмена липидов – липопротеиды – секретируются в синусоиды.

В макрофагах и гепатоцитах образуется мочевина, то есть в известной степени эти клетки дублируют друг друга.

Снижение антитоксической функции у больных с печеночной недостаточностью, циррозом печени, системным портальным шунтом приводит к попаданию в общий кровоток биогенных аминов, образовавшихся в кишечнике и не подвергшихся обезвреживанию в печени. Некоторые из них (октопамин, тирамин, этаноламин, фенилэтиламин) накапливаются в нервных окончаниях, вытесняя естественные нейротрансмиттеры (норадреналин, дофамин). Развивается печеночная энцефалопатия.

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

ПЕЧЕНОЧНАЯ КОМА

Печеночная энцефалопатия – это нейропсихический синдром с нарушением интеллекта, сознания, нервными расстройствами, являющийся следствием нарушения обмена в нейронах головного мозга в результате прямого шунтирования токсических веществ с циркулирующей кровью из просвета кишечника, минуя печень, в головной мозг (аммиак, жирные кислоты, меркаптаны и др.). Печеночная энцефалопатия протекает в 4 стадии.

I стадия – эйфория или депрессия, легкая несобранность, утомляемость, бессонница ночью – сонливость днем, замедленные психические реакции, легкая спутанность сознания, рефлексы нормальные, легкий тремор.

II стадия – выраженная спутанность сознания, сонливость, летаргия, дезориентация, неадекватное поведение, гнев или апатия, астериксис ("хлопающий тремор" – неритмичные ассиметричные "провалы" при определенном положении конечностей, головы и позвоночника, когда больной не может удерживать их в данном положении; астериксис можно продемонстрировать как хлопающий тремор согнутой в дорсальном положении кисти при вытянутой руке или как ритмические сокращения кисти при попытке пациента удержать кисть), примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия.

III стадия – бессвязная нечеткая речь, сопор, сохраняется реакция на сильные раздражители, гиперрефлексия, патологические рефлексы, клонус, астериксис, гипервентиляция.

IV стадия – кома, потеря реакции даже на болевые раздражители, децеребрационная ригидность (разгибание в руках и ногах), астериксиса нет, рефлексы отсутствуют.

Наиболее распространены следующие теории патогенеза печеночной энцефалопатии.

1. Токсическая теория.

Роль основных токсинов играют аммиак и меркаптаны. Аммиак – ключевое промежуточное вещество азотистого обмена, основным источником которого является пищевой белок. Освобождение аммиака в кишечнике происходит с участием бактериальных аммиакообразующих ферментов, главным образом уреазы, расщепляющей мочевину до аммиака. Он всасывается и по системе воротной вены попадает в печень. При прохождении крови через печень из нее извлекается 70-80% аммиака, подвергающегося детоксикации в орнитиновом цикле с образованием мочевины. Не включившийся в цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, в которых из различных амино- и кетокислот (глутамат, кетоглутарат и др.) и аммиака под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Оба этих пути служат для предотвращения попадания токсичного аммиака в системный кровоток. В небольших количествах аммиак образуется в процессе метаболизма в ткани мозга, почек, миокарда и др. Основной путь утилизации его в клетках различных органов – синтез глутамина. В головном мозге цикл мочевины не функционирует, поэтому удаление из него аммиака проходит различными путями. В астроцитах под влиянием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиака синтезируется глутамин, что является защитным механизмом, позволяющим избежать токсического действия значительных концентраций аммиака. В условиях избытка аммиака запасы глутамата истощаются и происходит накопление глутамина (рис.1).

При печеночной энцефалопатии скорость метаболизма аммиака в печени значительно снижается. Кроме того, аммиак попадает в общий кровоток по порто-кавальным анастомозам с выключением из печеночного метаболизма.

Механизм токсического действия аммиака на клетки головного мозга при печеночной энцефалопатии связан с нарушением энергетического обмена в нейронах. Неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, клеточные мембраны нейронов и мембраны митохондрий. В митохондриях идет ферментативная реакция, в результате которой из иона аммиака и L-кетоглутарата образуется глутамин. Происходит отток L-кетоглутарата и глутамата из цитратного цикла, снижение скорости окисления глюкозы и образования АТФ в ткани мозга, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга.

Белки/бактерии кишечника	Снижение выведения через печень	Снижение метаболизма в мышцах
	Аммиак	Нарушение пути проведения возбуждения
	Повреждения астроцитов	Увеличение уровня глутамина
		Глутамат

Рис. 1 Аммиак: источники образования и роль в патогенезе печеночной энцефалопатии.

Аммиак, не включившийся в орнитиновый цикл, в присутствии глутаминсинтетазы и АТФ превращается в глутаминовую кислоту, а затем глутамин. Кроме того, усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отек и уменьшение нейротрансмиттера глутамата.

Накопление аммиака, изменение соотношения глутаминовой кислоты, L-кетоглутарата, глутамина в ткани мозга, особенно в клетках дыхательного центра, способствует его активации. Это ведет к возникновению гипервентиляции и респираторного алкалоза. При нормальном рН существует равновесие между содержанием аммония в средах. Изменение рН согласно "неионной диффузии аммиака", стимулирует его миграцию из среды с более высоким рН. Поэтому при алкалозе концентрация аммиака в клетках увеличивается, при ацидозе – снижается.

Таким образом, полагают, что при печеночной энцефалопатии основные механизмы действия аммиака заключаются в прямом воздействии на мембраны нейронов и в опосредованном нарушении функций нейронов в результате влияния на глутаматергическую систему.

В развитии печеночной энцефалопатии имеет значение повышение концентрации сульфатированных (метионин, цистеин) аминокислот. Известно, что метионин расщепляется в кишечнике до аммиака и меркаптанов. Меркаптаны подвергаются детоксикации в печени путем сульфатной конъюгации. Одним из продуктов конъюгации является диметилсульфид, который элиминируется легкими. В условиях гипераммониемии снижается активность сульфатной конъюгации. Запах изо рта при печеночной недостаточности обусловлен избытком меркаптанов в выдыхаемом воздухе.