Роль печени в метаболизме лекарств. гепатотоксичность лекарств

Печень активно участвует в метаболизме лекарств, особенно принимаемых внутрь. Чтобы проникнуть через стенку кишечника, они должны быть жирорастворимыми. Далее, попадая в печень, лекарства трансформируются в водорастворимые (более полярные) продукты и выводятся с мочой или желчью. Биотрансформация лекарств происходит в первую очередь, за счет ферментов микросомальной оксидазной системы, связанной с гладким эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов.

Выведение печенью принимаемых внутрь лекарств определяется активностью разрушающих их ферментов, печеночным клиренсом, печеночным кровотоком и степенью связывания лекарств с белками плазмы. Заболевания печени снижают активность ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие метаболические резервы и пока не разовьется их декомпенсация, лекарственное поражение печени не выявляется. Следует подчеркнуть, что связывание с глюкуроновой кислотой - одна из самых стойких функций печени, сохраняющаяся дольше всего.

Если лекарство активно поглощается печенью (высокий печеночный клиренс), то оно метаболизируется при первом прохождении. Поглощение лекарства при этом лимитируется скоростью кровотока в печени, поэтому по клиренсу можно судить о печеночном кровотоке. Если кровоток в печени снижается, например при циррозе печени или сердечной недостаточности, системное действие лекарств, метаболизирующихся при первом прохождении, усиливается. Аналогичное влияние оказывают препараты, замедляющие печеночный кровоток (пропранолол, циметидин). Лекарства, метаболизирующиеся в печени при первом прохождении, следует вводить в обход воротной вены. Так, лидокаин назначают внутривенно.

Повреждение паренхимы печени при алкогольном или вирусном гепатите или циррозе значительно сильнее влияет на метаболизм лекарств, чем поражение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных при внутрипеченочном холестазе клиренс лекарств, выделяемых с желчью, будет замедляться.

На выведение лекарства с низким печеночным клиренсом, например теофиллина, влияет в основном активность ферментов. Значение печеночного кровотока при этом невелико. Связывание с белками плазмы ограничивает поступление лекарства к ферментам печени. Этот процесс зависит от образования и разрушения белков плазмы. При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза альбуминов уменьшается связывание лекарств с альбумином сыворотки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является уменьшение поступления лекарств в метаболизирующую их систему гепатоцитов.

По степени печеночной экстракции различают 2 группы лекарств.

Первая группа - лекарства с высокой печеночной экстракцией, которые захватываются печенью в большом количестве, и клиренс их у лиц без заболеваний печени зависит преимущественно от печеночного кровотока и значительно меньше от метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в печеночной вене составляет лишь незначительный процент от концентрации в воротной вене, т.е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, в следствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Препараты этой группы (галактоза, лабеталол, лидокаин, морфин, пропранолол и др.) обладают высоким риском передозировки. Обычные терапевтические дозы лекарства могут дать тяжелый токсический эффект при циррозе печени, тромбозе воротной вены, правожелудочковой сердечной недостаточности. Опасность кумуляции особенно велика при повторном введении препаратов.

Вторая группа – лекарства с низкой печеночной экстракцией. Элиминация этих препаратов больше зависит от метаболитических возможностей печени, чем от печеночного кровотока. Причем в этой группе выделяют препараты с малой способностью к связыванию с белками (например, кофеин, антипирин, теофиллин) и препараты с высокой способностью к связыванию с белками (например, элениум, диазепам, индометацин, бутадион, рифампицин, варфарин).

Лекарства с низкой печеночной экстракцией во время первого пассажа через печень почти не удаляются из портальной крови, поэтому практически одинаковый фармакологический эффект дает и парэнтерально, и перорально вводимая доза лекарства. Портосистемное шунтирование и снижение печеночного кровотока существенно не влияют на фармакологический эффект.

Риск передозировки препаратов второй группы невелик, но метаболическая недостаточность печени может приводить к их кумуляции.

Третью группу составляют лекарства, которые выделяются почками, потому риск их передозировки у больных с заболеваниями печени при отсутствии симптомов печеночной недостаточности очень невелик.