Общая физиология синапса
Лекция 5
ФИЗИОЛОГИЯ СИНАПСОВ
План:
1. Общая физиология синапса. 1
2. Частная синаптология. 8
Термин и понятие «синапс», «синаптическая передача» был введен в физиологию Ч. Шеррингтоном в 1897 году. Исследуя деятельность ЦНС, он предположил, что между собой нейроны сообщаются с помощью специального – так называемого синаптического механизма. Последующие годы подтвердили его предположение. В разработке учения о синапсах большую роль сыграли О. Леви, Г. Дейл, Д. Ленгли, Дж. Экклс, Дель-Кастильо, В. Катц, а также многие отечественные физиологи – А.Ф. Самойлов, А.В. Кибяков, Х.С. Коштоянц, Д.Г. Магазанник, Г.И. Полетаев, Е.Е. Никольский, А.Л. Зефиров, Р.А. Гиниатуллин и другие.
Общая физиология синапса
Классификация синапсов. Синапс – это морфофункцнональное образование ЦНС, которое обеспечивает передачу сигнала с нейрона на другой нейрон или с нейрона на эффекторную клетку (мышечное волокно, секреторную клетку). Все синапсы ЦНС можно классифицировать следующим образом.
1. По локализации – центральные (головной и спинной мозг) и периферические (нервно-мышечный, нейросекреторный, синапс вегетативной нервной системы). Центральные синапсы можно в свою очередь разделить на аксо-аксональные, аксо-дендритические (дендритные), аксо-соматические, дендро-дендритические, дендро-соматические и т.п. Согласно Г. Шеперду, различают реципрокные синапсы, последовательные синапсы и синаптические гломерулы (различным способом соединенные через синапсы клетки).
2. По конечному эффекту – тормозные (тормозящие) и возбуждающие.
3. По механизму передачи сигнала – электрические, химические, смешанные.
Химические синапсы можно классифицировать:
а) по форме контакта – терминальные (колбообразные соединения) и преходящие (варикозные расширения аксона);
б) по природе медиатора – холинергические (медиатор – ацетилхолин), адренергические (норадреналин, в отдельных случаях адреналин), дофамннергические (дофамин), серотнинергические (серотонин), ГАМК-ергические (медиатор – гамма-аминомасляная кислота), глицинергические (глицин), глютаматергические (глютамат), пептидергические (медиатор – пептиды, например, вещество Р), пуринергические (медиатор – АТФ), азотергические (медиатор – оксид азота NO) и другие.
Общие представления о строении и механизмах функционирования химического синапса. Химические синапсы представляют собой окончания аксона (терминальные синапсы) или его варикозную часть (проходящие синапсы).
Химический синапс состоит из трех компонентов (или элементов): пресинаптической части, постсинаптической части и синаптической щели. В пресинаптической части содержится медиатор (трансмиттер), который под влиянием нервного импульса выделяется в синаптическую щель и, связываясь с рецепторами в постсинаптической части, вызывает ряд физиологических эффектов, в том числе изменение ионной проницаемости постиснаптической мембраны, что приводит к ее деполяризации (в возбуждающих синапсах) или гиперполяризации (в тормозных синапсах).
Пресинаптическая часть(или пресинаптический элемент, пресинпас) образуется аксоном по его ходу (проходящий синапс) или представляет собой расширенную конечную часть аксона (концевой бутон). В ней содержатся митохондрии, агранулярная эндоплазматическая сеть, нейрофиламенты, нейротрубочки и синаптические пузырьки диаметром 20-65 нм, в которых находится нейромедиатор. Форма и характер содержимого пузырьков зависят от находящихся в них нейромедиаторов. Круглые светлые пузырьки обычно содержат ацетилхолин, пузырьки с компактным плотным центром – норадреналин, крупные плотные пузырьки со светлым подмембранным ободком – пептиды. Медиаторы вырабатываются в теле нейрона и механизмом быстрого аксонного транспорта переносятся в окончания аксона, где происходит их депонирование. Частично синаптические пузырьки образуются в самом синапсе путем отщепления от цистерн агранулярной эндоплазматической сети. На внутренней стороне плазмолеммы, обращенной к синаптической щели, т.е. пресинаптической мембраны имеется пресинаптическое уплотнение, образованное фибриллярной гексагональной белковой сетью, ячейки которой способствуют равномерному распрелению синаптических пузырьков по поверхности мембраны.
Постсинаптическая часть(или постсинаптический элемент) представлена постсинаптической мембраной, содержащей особые комплексы интегральных белков – синаптические рецепторы (мембранные рецепторы), связывающиеся с нейромедиатором. Мембрана утолщена за счет скопления под ней плотного филаментозного белкового материала (постсинаптическое уплотнение). По обе стороны от постсинаптической мембраны располгаются внестинаптические области, которые играют исключительно важную роль в процессах дальнейшего проведения возбуждения от постиснаптической мембраны.
Синаптическая щель –это еще один компонент синапса. Ее ширина обычно варьирует от 20-30 нм до 50 нм. Во многих синапсах синаптическая щель содержит поперчно расположенные гликопротеиновые интрасинаптические филаменты толщиной 5 нм, которые являются элементами специализированного гликокаликса. За счет этих элементов обеспечивается адгезивные связи пре- и постсинаптических частей, а также направленная диффузия медиатора.
Любой химический синапс, независимо от природы медиатора и хеморецептора, активируется под влиянием потенциала действия, распространяющегося к пресинапсу от тела нейрона. Под влиянием потенциала действия происходит деполяризация пресинаптической мембраны, что повышает проницаемость кальциевых каналов пресинаптической мембраны и приводит к увеличению входа в пресинапс ионов Са2+. В ответ на это происходит высвобождение (выход из пресинапса) 100-200 порций, или квантов, медиатора, что осуществляется путем экзоцитоза. Выйдя в синаптическую щель, медиатор взаимодействует со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны. Во многих синапсах основная масса рецепторов – это ионотропные рецепторы. Активированные медиатором они непосредственно регулируют проницаемость ионных каналов постсинаптической мембраны. Кроме того, в ряде синапсов имеются метаботропные рецепторы, при активации которых (за счет вторичных посредников и протеинкиназ) меняется активность внутриклеточных белков-эффекторов, в том числе ионных каналов и ионных насосов. В целом, взаимодействие медиатора с постсинаптическими рецепторами изменяет ионную проницаемость. В синапсах, в которых осуществляется возбуждение постсинаптической структуры, обычно происходит повышение проницаемости для ионов Na+ или Cа2+, что вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. Эта деполяризация получила название – возбуждающий постсинаптический потенциал, или ВПСП (в нервно-мышечном синапсе – потенциал концевой пластинки, или ПКП). Если его величина достигает критического уровня деполяризации, то во внесинаптических областях генерируется ПД. В тормозных синапсах в результате взаимодействия медиатора с рецепторами, наоборот, происходит гиперполяризация (за счет, например, увеличения проницаемости для ионов калия и хлора). Этот вид изменения мембранного потенциала получил название тормозной постсинаптический потенциал, или ТПСП. В гиперполяризованном состоянии клетка снижает свою возбудимость и благодаря этому прекращает отвечать на внешние раздражители или (если она обладала свойством автоматии) уменьшает спонтанную активность.
Одновременно, выделившийся в синаптическую щель медиатор может взаимодействовать с рецепторами, расположенными на пресинаптической мембране. Таким способом регулируется интенсивность последующего высвобождения медиатора, т.е. процесс экзоцитоза. Это получило название антидромного эффекта или явления обратной связи.
После каждого цикла проведения нервного импульса медиатор разрушается и с участием специфического фермента подвергается удалению. Например, ацетилхолин разрушается ацетилхолин-эстеразой, норадреналин – моноаминоксидазой (МАО) и катехол-0-метилтрансферазой (КОМТ). Одновременно происходит обратный захват медиатора (например, норадреналина) или продуктов его расщепления (например, холина при разрушении ацетилхолина) в пресинаптическую структуру (это называется нейрональный захват) либо в постсинаптическую структуру (экстранейрональный захват). Кроме того, снижение концентрации медиатора в синаптической щели достигается путем его простой диффузии во внесинаптические пространства.
Синтез медиаторасовершается в пресинаптическом элементе, куда из крови или спинномозговой жидкости попадают исходные продукты (предшественники медиаторов) и ферменты, необходимые для его синтеза. Ферменты образуются в соме нейрона и по аксону, примерно со скоростью 6 мм/сутки, транспортируются в пресинаптическое окончание аксона, где используются в процессе синтеза медиатора. Угнетение активности этих ферментов фармакологическим путем может привести к истощению запасов медиатора в синапсе и, следовательно, к снижению его функциональной способности. Затем образовавшийся медиатор путем активного транспорта вводится в синаптические везикулы (мелкие везикулы).
Синтез нейропептидов происходит подобно синтезу пептидных гормонов. Первоначально крупные аминокислотные последовательности образуются на рибосомах и помещаются в эндоплазматический ретикулюм. В цистернах аппарата Гольджи осуществляется протеолитический процесс расщепления крупных полипептидов на фрагменты с образованием активных пептидов, которые включаются в отпочковавшиеся крупные везикулы. Разные пептидные фрагменты могут оказаться в различных везикулах, которые транспортируются в нервные окончания нейрона. Синтез и упаковка в везикулы классических медиаторов и нейропептидов в нейроне происходят параллельно. Поэтому из его нервных окончаний освобождаются несколько различных медиаторов.
Свойства химических синапсов.Механизм функционирования химических синапсов обеспечивает реализацию ряда свойств, характерных для ЦНС.
1. Односторонняя проводимость – одно из важнейших свойств химического синапса. Морфологическая и функциональная асимметрия синапса является предпосылкой для существования односторонней проводимости.
2. Наличие синаптической задержки: для того, чтобы в ответ на генерацию ПД в области пресинапса выделился медиатор, и произошло изменение постсинаптического потенциала (ВПСП или ТПСП), требуется определенное время (синаптическая задержка). В среднем ее продолжительность составляет 0,2-0,5 мс. Это очень короткий промежуток времени, но когда речь идет о рефлекторных дугах (нейронных сетях), состоящих из множества нейронов и синаптических связей, это латентное время суммируется и превращается в ощутимую величину, достигающую 300-500 мс. В ситуациях, встречающихся на автомобильных дорогах, это время оборачивается трагедией для водителя или пешехода.
3. Благодаря синаптическому процессу нервная клетка, управляющая данным постсинаптическим элементом (эффектором), может оказывать возбуждающее воздействие или, наоборот, тормозное (это определяется конкретным синапсом).
4. В синапсах существует явление отрицательной обратной связи – антидромный эффект.Речь идет о том, что выделяемый в синаптическую щель медиатор может регулировать выделение следующей порции медиатора из этого же пресинаптического элемента путем воздействия на специфические рецепторы пресинаптической мембраны. Так, известно, что в адренергических синапсах имеются α-адренорецепторы, взаимодействие норадреналина с которыми приводит к снижению выделения порции норадреналина при поступлении очередного сигнала к синапсу. На пресинаптической мембране обнаруживаются рецепторы и к другим веществам.
5. Эффективность передачи в синапсе зависит от интервала следования сигналов через синапс. Если этот интервал до некоторых пор уменьшать (учащать подачу импульса по аксону), то на каждый последующий ПД ответ постсинаптической мембраны (величина ВПСП или ТПСП) будет возрастать (до некоторого предела). Это явление облегчает передачу в синапсе, усиливает ответ постсинаптического элемента (объекта управления) на очередной раздражитель; оно получило название «облегчение» или «потенциация». В основе его лежит накопление кальция внутри пресинапса.
Если частота следования сигнала через синапс очень большая, то из-за того, что медиатор не успевает разрушиться или удалиться из синаптической щели, возникает стойкая деполяризация или катодическая депрессия – снижение эффективности синаптической передачи. Это явление называется депрессией.
Если через синапс проходит много импульсов, то в конечном итоге постсинаптическая мембрана может уменьшить ответ на выделение очередной порции медиатора. Это называется явлением десенситизации – утратой чувствительности. В определенной мере десенситизация похожа на процесс рефрактерности (утрата возбудимости).
Синапсы подвержены процессуутомления. Возможно, что в основе утомления, т.е. временного падения функциональных возможностей синапса лежат такие процессы как а) истощение запасов медиатора, б) затруднение выделения медиатора, в) десенситизация постсинаптических рецепторов. С этой точки зрения утомление в синапсах можно рассматривать как интегральный показатель их функционирования.
Частная синаптология
Нервно-мышечный (мионевральный) синапс, или моторная бляшка. Он представляет собойокончание аксона мотонейрона на волокнах поперечнополосатых мышц. Нермно-мышечный сиснапс состоит из концевого ветвления аксона, образующего пресинаптическую часть, специализированного участка на мышечном волокне, соответствующего постсинаптической части, и разделяющей их синаптической щели. В крупных мышцах, развиващих значительную силу, один аксон, разветвляясь, иннервирует большое количество (сотни и тысячи) мышечных волокон. В мелких мышцах, осуществляющих тонкие движения (например, в наружных мышцах глаза), каждое волокно или их небольшая группа иннервируются отдельным аксоном. Вблизи мышечного волокна аксон утрачивает миелиновую оболочку и дает несколько веточек, которые сверху покрыты уплощенными леммоцитами и базальной мембраной, переходящей с мышечного волокна.
В терминалях аксона имеются митохондрии и синаптические пузырьки, или везикулы, содержащие ацетилхолин (АХ). Примерно каждая везикула содержит до 1000-10000 молекул АХ. В основном везикулы расположены в активных зонах
Синаптическая щель шириной около 50 нм располагается между плазмолеммой ветвлений аксона и мышечного волокна; она содержит материал базальной мембраны и отростки глиальных клеток, разделяющих соседние активные зоны одного окончания. В синаптической щели расположен гликокаликс – волокна, которые выполняют опорную функцию. Здесь также имеется ацетилхолинэстераза (АХЭ), способная расщеплять ацетилхолин со скоростью 1 молекула в 1 мс.
Постсинаптическая часть представлена мембраной мышечного волокна (сарколеммой). Для нее характерно наличе ногочисленных гребешков, которые следуют с интервалом примерно в 1 мкм. На вершине гребешка концентрация холинорецепторов достигает максимальных значений (примерно 20000 рецепторов на 1 мкм2), а в устьях, т.е. в глубине – около 1000 рецепторов. Во внесинаптической зоне концентрация холинорецепторов значительно меньше (не более 50 на 1 мкм2).
За счет хорошо выраженной складчатости постиснаптической мембраны, (вторичные синаптические щели) существенно увеличивается общая площадь синаптической щели. Следует также отметить, что в области нервно-мышечного окончания мышечное волокно не имеет исчерченности, содержит многочисленные митохондрии, цистерны гранулярной эндоплазматической сети, рибосомы и скопления ядер.
В целом, для нервно-мышечного синапса характерно наличие большого числа изгибов на пресинаптической и, особенно, на постсинаптической мембране. Благодаря этому возрастает площадь контакта пресинапса с постсинапсом, что увеличивает вероятность передачи сигнала с нервного волокна на мышечное
Холинорецепторы нервно-мышечного синапса относятся, как уже отмечалось, к никотиновым холинорецепторам мышечного типа. Их молекулярная масса, определенная с помощью методики связывания рецептора бунгаротоксином (яд полосатой крайоты – вид змеи), равна 250 кД. Молекула рецептора состоит из 5 субъединиц – две альфа, а также бета, гамма и дельта. Узнающей ацетилхолин является альфа-субъединица. Внутри рецептора, внешний вид которого напоминает гриб, проходит ионный канал, пропускающий натрий. При взаимодействии АХ с ХР вследствие конформационных изменений меняется состояние канала – он становится доступным для ионов натрия, что усиливает их вхождение внутрь мышечного волокна в месте постсинаптической мембраны. Следствием этого является деполяризация. В отличие от других синапсов, этот вид деполяризации получил название потенциала концевой пластинки (ПКП).
В условиях покоя, когда пресинаптическая мембрана не деполяризована, способность везикул выходить из пресинапса почти отсутствует. Однако примерно 1 раз в секунду спонтанно одна из везикул открывается в синаптическую щель и выбрасывает порцию (квант) медиатора. Этот вид активности получил название «миниатюрный потенциал концевой пластинки». Наличие МПКП свидетельствует о квантовой природе выделения медиатора.
Когда к пресинапсу приходит потенциал действия, он вызывает значительную деполяризацию мембраны. Это приводит к тому, что кальций извне поступает внутрь пресинапса, что инициирует экзоцитоз – выброс порции АХ. Если заблокировать кальциевые каналы, то процесс передачи возбуждения в синапсе прекращается. В целом, на 1 ПД выделяется 100 (синапсы лягушки) или 200-300 (синапсы млекопитающих) квантов медиатора. В результате этого генерируется достаточно мощный постсинаптический потенциал (потенциал концевой пластинки), который достигает критического уровня деполяризации, вызывая генерацию полноценного потенциала действия, способного распространяться по обе стороны от постсинаптической области во внесинаптические ареалы. Вышедший в синаптическую щель ацетилхолин мгновенно разрушается ацетилхолинэстеразой (АХЭ), превращаясь в холин (он вновь захватывается для последующего синтеза) и ацетат.
Как и все синапсы, нервно-мышечный синапс подвергается фармакологической модификации: можно блокировать проведение ПД по пресинаптическому элементу (новокаином), ингибировать высвобождение медиатора, например, за счет удаления из среды ионов кальция или добавления ионов марганца, или при помощи ботулинического токсина, а также можно заблокировать синтез АХ, угнетая захват холина. Наконец, что в практическом отношении чрезвычайно важно, можно блокировать сами рецепторы и, тем самым, полностью прекратить передачу возбуждения в синапсе. Это можно сделать, используя такие вещества, которые при высоких концентрациях способны вытеснять ацетилхолин с ХР. Этим свойством обладают кураре и курареподобные вещества (d-тубокурарин, диплацин и т.д.). Эта процедура находит широкое применение в хирургии. Существует также возможность управлять активностью ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Если ее активность уменьшить до определенной степени, то это будет способствовать накоплению АХ в синаптической щели. Такая ситуация при определенной патологии (например, при миастении, когда количество выбрасываемого медиатора резко снижено) является благоприятной. Если инактивация АХЭ достигает значительной величины, то это сопровождается развитием стойкой деполяризации в области синапса и приводит к блокаде проведения возбуждения через мионевральный синапс. В конечном итоге это может привести к гибели организма. На этом явлении основано применение ФОС (фосфороорганических соединений) в качестве отравляющих веществ (0В) или в качестве инсектицидов (дихлофос, хлорофос и т.д.).
Пресинаптическая клетка выделяет в межклеточное пространство между контактирующими клетками (синаптическая щель) химический посредник — нейромедиатор. Молекулы нейромедиаторов взаимодействуют с их рецепторами на постсинаптической клетке, что приводит к изменениям мембранного потенциала (МП): деполяризации (возбуждающие синапсы) или гиперполяризации (тормозные синапсы). Синаптическая передача обладает пластичностью, т.е. способностью к облегчению, потенциации и депрессии. В синапсах проведение возбуждения всегда происходит в одном направлении — от пресинаптической терминали к постсинаптической клетке.