Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Наличие альтернативного пути образования АII с помощью тканевой химазы и других соединений, минуя основной путь трансформации АI в АII, контролируемый АПФ, объясняет, почему применение ингибиторов АПФ не может полностью блокировать образование АII. Это явилось основанием для создания группы соединений, блокирующих ангиотензиновые рецепторы клеточных мембран.

По понятным причинам гемодинамические эффекты, в том числе антигипертензивное действие блокаторов рецепторов ангиотензина II, напоминают таковые, свойственные ингибиторам АПФ. Следует подчеркнуть, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов не вызывают одного из побочных эффектов ингибиторов АПФ — сухого кашля, так как их прием не сопровождается значительным увеличением содержания брадикинина, ответственного за появление этого побочного эффекта.

Показания для использования блокаторов ангиотензиновых рецепторов те же, что и для ингибиторов АПФ. Кроме того, целесообразность назначения этих препаратов возникает при появлении сухого кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Первым представителем этой группы лекарственных средств явился лозартан. Показано, что по своей эффективности он не отличается от ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и β-адреноблокаторов и почти не дает серьезных побочных эффектов. Так, лозартан не вызывает кашля, свойственного ингибиторам АПФ, головокружения, головных болей, приливов, ощущения жара, характерных для антагонистов кальция и т.п.

Лозартан блокирует рецепторы АТ₁ коры надпочечников, в связи с чем снижается секреция надпочечниками альдостерона и увеличивается выделение почками Nа⁺ и воды. Лозартан повышает сердечный выброс, не уменьшает церебральный кровоток и может быть использован при диабетической нефропатии. Продолжительность его действия достигает 24 ч, что позволяет принимать лозартан 1 раз в сутки.

Лозартан противопоказан при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии, стенозе устья аорты и ГКМП.

Диуретики

Диуретики широко применяются для лечения больных эссенциальной АГ. Хотя эти лекарственные средства обладают достаточно высокой эффективностью, их длительное применение у больных ГБ требует большой осторожности в связи со значительным количеством побочных эффектов. Наиболее существенными из них являются:

• электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и др.);
• рефлекторное увеличение активности ренина, повышение уровня АII и концентрации альдостерона в крови;
• рефлекторная активация САС;
• увеличение содержания в плазме мочевой кислоты;
• нарушения липидного обмена (повышение общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов);

o развитие инсулинорезистентности и повышение содержания глюкозы в крови.

Механизм антигипертензивного действия диуретиков определяется, в основном, их натрийуретическим и собственно диуретическим действием, что приводит к уменьшению ОЦК и величины преднагрузки. Кроме того, снижение содержания Nа⁺ в сосудистой стенке сопровождается уменьшением ее реактивности в ответ на любые прессорные стимулы, в том числе на действие катехоламинов. В результате снижается ОПСС и уровень АД.

Следует подчеркнуть, что уменьшение ОЦК на фоне применения диуретиков является, вероятно, главной причиной активации РААС и САС, ответственных, как известно, за прогрессирование ГБ и поражение органов-мишеней (гипертрофии ЛЖ, сердечной недостаточности, структурных изменений сосудов и т.п.).

Таким образом, положительный антигипертензивный эффект диуретиков практически всегда сочетается с увеличением риска возникновения нежелательных последствий их применения. Это ограничивает возможность длительного назначения диуретиков в качестве монотерапии АГ и заставляет использовать эти препараты в качестве дополнительных лекарственных средств, назначаемых вместе с ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами. Впрочем, существует и иная точка зрения на применение диуретиков при ГБ, которая нашла свое отражение в результатах некоторых клинических исследований последних лет (ТОМНS, J. Nеаtоn et al., 1993).

Наибольшее распространение в качестве антигипертензивных средств получили диуретики тиазидового ряда (см. главу 2) и нетиазидовые сульфонамиды: гидрохлортиазид (гипотиазид), хлорталидон (гигротон), клопамид (бринальдикс) и некоторые другие. Петлевые диуретики, практически не обладающие свойством снижать АД, используются, как правило, лишь эпизодически, например при гипертонических кризах, особенно при кризах, сопровождающихся левожелудочковой недостаточностью.

Следует подчеркнуть, что переносимость гипотиазида варьирует в очень широких пределах. В одних случаях больные хорошо переносят длительное лечение гипотиазидом в дозах 50–100 мг в сутки. Однако существует достаточно большая группа пациентов, у которых обычно рекомендуемые суточные дозы гипотиазида вызывают резкую слабость, недомогание, а при 2–3-х недельном ежедневном приеме препарата приводят к выраженной гипокалиемии и нарушениям сердечного ритма. В этих случаях обычно мало помогает назначение так называемой “калиевой” диеты или препаратов калия внутрь.

Поэтому в последние годы преобладает другой, более рациональный подход к применению диуретиков для длительного лечения больных эссенциальной АГ. Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики назначают регулярно (ежедневно), но в малых дозах (например. 12,5–25 мг гипотиазида в сутки). Это позволяет в большинстве случаев минимизировать отрицательные эффекты, связанные с применением диуретиков и одновременно способствует снижению АД.

В рамках использования именно такой схемы лечения целесообразно применение многочисленных комплексных препаратов тиазидовых диуретиков с калийсберегающими, что предотвращает возникновение гипокалиемии и некоторых других осложнений лечения. Используются следующие комплексные препараты:

o триампур — гидрохлортиазид 12,5 мг + триамтерен 25 мг;

• диазид — гидрохлортиазид 25 мг + триамтерен 37,5 мг;
• модуретик — гидрохлортиазид 50 мг + амилорид 5 мг и др.

Интерес представляют также другие комплексные препараты, в состав которых входит тиазидовый диуретик и β-адреноблокатор или ингибитор АПФ:

o тенорик — атенолол 100 мг + хлортиазид 25 мг;

o метопресс — метопролол тартрат 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг;

o вискальдикс — пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг;

o капозид-25 и капозид-50 — препарат содержит по 25 или 50 мг каптоприла и гидрохлортиазида;

o ко-ренитек — эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг;

o энап Н — эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг.

Такие комплексные препараты обычно хорошо переносятся, не вызывают описанных выше побочных эффектов, связанных с действием больших доз тиазидовых диуретиков. Кроме того, β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ нивелируют некоторые отрицательные эффекты тиазидов (активация РААС и САС). С другой стороны, диуретики увеличивают антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Большой популярностью пользуется в последние годы сравнительно новый препарат, относящийся к группе нетиазидовых сульфонамидов, — индапамид (арифон). Препарат в большей степени, чем другие тиазидовые и тиазидоподобные диуретики, снижает ОПСС и уровень АД, не вызывая при этом электролитного дисбаланса, а также нарушений углеводного и липидного обменов. Доказана способность индапамида вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ. Арифон-ретард назначают 1 раз в сутки в дозе 2,5 мг.

Петлевые диуретики (фуросемид, урегит) используются, в основном, при неотложных состояниях, в том числе связанных с резким повышением АД (гипертонические кризы, левожелудочковая недостаточность, отек мозга).

Запомните 1. Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики обладают высокой эффективностью в лечении больных АГ, однако их длительное применение требует осторожности в связи с большим количеством побочных эффектов (электролитных нарушений, рефлекторного увеличения активности РААС и САС, нарушений липидного и углеводного обменов). 2. Рациональный подход к применению тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков у больных эссенциальной АГ заключается в регулярном (ежедневном) назначении препаратов в малых дозах (12,5–25 мг гидрохлортиазида в сутки), а также в применении комплексных препаратов тиазидовых диуретиков с калийсберегающими. 3. Диуретики целесообразно назначать в качестве дополнительных лекарственных средств, усиливающих эффект β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Последние нивелируют некоторые отрицательные эффекты тиазидов и нетиазидовых сульфонамидов. 4. Петлевые диуретики используются в основном в ургентных случаях (гипертонический криз, отек легких, отек мозга и др.).

Таблица 7.9

Суточные дозы и противопоказания к использованию диуретиков для лечения больных эссенциальной артериальной гипертензией

Препараты	Дозы	Противопоказания
Тиазиды
Гидрохлортиазид (гипотиазид)	12,5–25 мг 1 р/сутки	Подагра СД (высокие дозы) Дислипидемия (высокие дозы) Гипокалиемия
Хлорталидон	12,5–25 мг 1 р/сутки
Диуретик с вазодилатирующими свойствами
Индапамид (арифон)	2,5 мг 1 р/сутки	Подагра Тяжелая печеночная недостаточность Гипокалиемия
К+-сберегающие диуретики
Спиронолактон (верошпирон, альдактон)	25–50 мг/сутки затем до 150 мг/сутки	Почечная недостаточность Анурия Гиперкалиемия
Амилорид	5–10 мг 1 р/сутки
Триамтерен	25–50 мг 1 р/сутки
Триампур композитум (гидрохлортиазид 12,5 мг + триамтерен 25 мг)	1–2 табл. 1 р/сутки	Почечная недостаточность Анурия Тяжелая печеночная недостаточность Гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, не поддающиеся коррекции

Показания. Ниже приведены наиболее общие показания к использованию диуретиков для лечения больных ГБ:

1. Сочетание АГ с сердечной недостаточностью.

2. Пожилой возраст пациентов.

3.Изолированная систолическая АГ.

4. Объемзависимый гипорениновый вариант АГ (например, у женщин в пред- и климактерическом периодах).

5. Сочетание АГ и сахарного диабета (калийсберегающие, арифон, низкие дозы тиазидов).

6. Сочетание АГ и остеопороза (тиазиды).

В табл. 7.9 представлены суточные дозы наиболее распространенных диуретиков, используемых в лечении АГ, а также противопоказания к их использованию.

Дополнительные лекарственные средства

Блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и диуретики относятся к числу основных лекарственных средств, использующихся в настоящее время для лечения больных ГБ. В то же время следует помнить о существовании других, дополнительных, медикаментозных средств, также обладающих антигипертензивным действием, но в силу разных причин не применяемых в настоящее время в широкой клинической практике для длительного лечения больных АГ.

Блокаторы постсинаптических α₁-адренорецепторов. Механизм антигипертензивного действия этих веществ заключается в конкурентной селективной блокаде α₁-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Это ограничивает избыточную катехоламиновую стимуляцию клеток и способствует, таким образом, значительной артериолярной и венозной вазодилатации, снижению ОПСС и АД. Селективность α₁-блокаторов сохраняет “свободными” пресинаптические α₂-адренорецепторы, воздействие на которые выделяющегося норадреналина по типу обратной связи тормозит продукцию норадреналина. Кроме того, дилатация вен сопровождается депонированием крови в емкостных сосудах, уменьшением притока крови к сердцу и величины преднагрузки.

Важным свойством α₁-адреноблокаторов является благоприятное действие их на липидный профиль (повышение содержания ЛВП и снижение ХС ЛНП и триглицеридов). Не влияют эти препараты и на углеводный обмен, что позволяет использовать их у больных сахарным диабетом.

Празозин (минипресс) в 60–70-е годы прошлого века достаточно широко использовался для лечения тяжелых форм АГ. По своей эффективности он не уступает β-адреноблокаторам, диуретикам, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ. Максимальная концентрация в крови наступает через 2 ч после приема терапевтической дозы препарата (от 1 мг до 10 мг), действие сохраняется около 6–7 ч. Празозин рекомендуется принимать 2–3 раза в день.

В настоящее время препарат очень редко используется в клинической практике и практически не применяется у больных с мягкой и умеренной АГ из-за основного побочного эффекта — возможности тяжелых ортостатических реакций и снижения качества жизни больных (головокружение, обмороки, слабость, сонливость, сухость во рту и др.).

Доксазозин (кордулар) — это новый высокоспецифичный a₁-адреноблокатор. В отличие от празозина, доксазозин может приниматься 1 раз в сутки в дозе 1–4 мг. Доксазозин оказывает выраженное антигипертензивное действие и, кроме того, повышает чувствительность к инсулину и толерантность к нагрузкам углеводами, а также снижает агрегацию тромбоцитов, повышает фибринолитическую активность крови. Тем не менее наличие выраженных побочных эффектов (ортостатические реакции, головокружения, головные боли, повышенная утомляемость, отеки ног, сердцебиение, сухость слизистых) не позволяет рекомендовать его для широкого клинического использования у больных с мягкой и умеренной АГ.

Антиадренергические препараты преимущественно центрального действия. Препараты, относящиеся к данной группе лекарственных средств, стимулируют имидазолиновые и α₂-адренорецепторы нейронов, расположенных в вентролатеральном отделе продолговатого мозга, которые, в свою очередь, оказывают тормозящее влияние на сосудодвигательный центр и тем самым снижают активность САС. В результате уменьшается центральный симпатический контроль за ОПСС и величиной сердечного выброса и развивается отчетливый антигипертензивный эффект.

Два препарата из этой группы — метилдопа (альдомет, допегит) и клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан) были особенно популярны в 60–80-е годы прошлого столетия. Оба отличались достаточно хорошим антигипертензивным эффектом, однако из-за наличия большого количества побочных явлений полностью уступили свое место современным антигипертензивным препаратам. В настоящее время иногда используется клопамид (клофелин, гемитон), но только как “средство скорой помощи”, например при возникновении гипертонических кризов.

Гипотензивный эффект клопамида развивается уже через 30 мин после его приема внутрь, достигает максимума через 2–4 ч и продолжается около 8 ч. При внутривенном введении клопамида иногда вначале несколько повышается АД. Это объясняется кратковременной начальной стимуляцией периферических α₂-адренорецепторов. В дальнейшем преобладает центральное действие препарата.

Клопамид не снижает сердечного выброса и клубочковой фильтрации, подавляет образование ренина и альдостерона, но усиливает канальцевую реабсорбцию Nа⁺, что приводит к задержке Nа⁺ и воды и образованию периферических отеков. К другим побочным эффектам относится сухость во рту, носоглотке, нарушение аккомодации, угнетение перистальтики кишечника, запоры, угнетение функции СА-узла и АВ-проводимости, психическая депрессия, импотенция у мужчин. Во время приема клопамида нельзя употреблять алкоголь, так как возможно патологическое опьянение и непредвиденное изменение АД. При внезапном прекращении приема препарата развивается синдром отмены — резко повышается АД, появляется раздражительность, тахикардия, тремор, тошнота, головная боль (“гемитоновый криз”).

Метилдопа применяется в настоящее время почти исключительно при лечении АГ у беременных женщин.

Моксонидин. К числу современных антиадренергических средств центрального действия, во многом лишенных отрицательных свойств клонидина, относится недавно синтезированный моксонидин (цинт). В отличие от клонидина, он селективно стимулирует имидазолиновые рецепторы вентролатерального отдела продолговатого мозга, что обеспечивает выраженный антигипертензивный эффект, тогда как стимуляции центральных α₂-рецепторов, которая ответственна за побочные эффекты клонидина, практически не происходит. Снижение АД происходит также в результате угнетения моноксидином РААС за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов почек.

Моноксидин может использоваться у пациентов с АГ и сопутствующим сахарным диабетом, дислипидемиями, ИБС, бронхиальной астмой. Длительность действия препарата достигает 24 ч, что обеспечивает эффективный контроль АД в течение суток.

Антиадренергические препараты преимущественно периферического действия. Эти препараты уменьшают содержание норадреналина в пресинаптических окончаниях симпатических нервов. По сути симпатолитический эффект обусловлен истощением запасов норадреналина в периферических нервных окончаниях. В результате снижается активность САС, уменьшаются ОПСС и сердечный выброс, нормализуется АД.

Первыми представителями периферических антиадренергических лекарственных средств явились резерпин (один из алкалоидов Rauvolfia serpentina) и гуанетидин (исмелин, изобарин, октадин), которые были предложены для лечения больных АГ в 50–60-е годы прошлого столетия. В настоящее время они практически не используются в клинической практике преимущественно из-за большой частоты побочных эффектов. Исключение составляет комбинированный препарат адельфан (резерпин + гидролазин + гидрохлортиазид), который до сих пор принимают некоторые больные преклонного возраста, которые в прошлом в течение многих лет использовали его для лечения ГБ. В этих случаях речь идет, как правило, о хорошей индивидуальной переносимости препарата и психологическом настрое больных на использование “старых, испытанных” и относительно дешевых лекарственных средств, когда-то помогавших им. В таких случаях иногда бывает очень сложно убедить больных в необходимости применения современных эффективных и безопасных лекарственных средств.

Следует помнить, что резерпинсодержащие препараты (в том числе адельфан) противопоказаны при синусовой брадикардии, АВ-блокадах, нестабильной стенокардии, ИМ, тяжелых поражениях почек, печени, при депрессивных состояниях, а также во время беременности. К числу наиболее значимых побочных эффектов периферических антиадренергических лекарственных средств относятся депрессии, сонливость, невозможность концентрировать внимание, сухость во рту, заложенность носа, брадикардия, острые язвы желудка и т.д.

Выбор лекарственных средств

Как уже неоднократно подчеркивалось, выбор лекарственных средств или их комбинаций для лечения больных ГБ определяется не только уровнем АД, но и степенью поражения органов-мишеней, наличием факторов риска и сопутствующих заболеваний.

На первом этапе медикаментозного лечения рекомендуется монотерапия препаратом, относящимся к одной из основных групп антигипертензивных лекарственных средств: β-адреноблокаторам, блокаторам медленных кальциевых каналов, ингибиторам АПФ и/или блокаторам ангиотензиновых рецепторов, диуретикам и α₁-адреноблокаторам. Препарат подбирается индивидуально с учетом противопоказаний к его назначению и побочных эффектов, в том числе влияния лекарственного средства на липидный, углеводный обмен, состояние церебрального, коронарного и почечного кровотока, систолическую и диастолическую функцию ЛЖ и т.д. Во всех случаях следует стремиться к назначению пролонгированных форм основных антигипертензивных препаратов, исходя из принципа: “один день — одна таблетка”.

Наиболее общие рекомендации по выбору лекарственного средства для лечения больных АГ представлены в табл. 7.10.

Таблица 7.10

Особенности медикаментозной терапии при некоторых клинических состояниях и сопутствующих заболеваниях

Сопутств. заболевания и клинические состояния	Рекомендуемые препараты	Препараты, применение которых нецелесообразно
ИБС (стенокардия, перенесен. ИМ)	· b-адреноблокаторы (контроль липидного профиля, функции ЛЖ) · Верапамил, дилтиазем (при отсутствии выраженной дисфункции ЛЖ) · Ингибиторы АПФ (особенно при дисфункции ЛЖ) · Вазодилататоры · Нитраты	· Короткодействующие блокаторы Са2+-каналов (увеличение риска серд.-сосудистых осложнений) · Тиазиды (высокие дозы) (увеличение инсулинорезистентности, дислипидемия, электролитные нарушения)
Аритмии (синусовая брадикардия, СССУ)	· Ингибиторы АПФ · Диуретики · α-адреноблокаторы	· b-адреноблокаторы · Верапамил, дилтиазем · Клонидин · Метилдопа
Аритмии (мерцание и трепетание предс, СВТК) без доп.путей проведения	· b-адреноблокаторы · Верапамил	· Нифедипин · Гидралазин
АВ-блокады	· Ингибиторы АПФ · Диуретики · α-адреноблокаторы	· b-адреноблокаторы · Верапамил, дилтиазем
Хроническая СН	· Ингибиторы АПФ · Диуретики · Гидралазин + нитраты · β-адреноблокаторы (с осторожностью, в индивидуально подобранных дозах). Предпочтительно при: постинфарктной СН, СН на фоне выраженной ГЛЖ, диастолической дисфункции ЛЖ, на фоне ишемии или тахиаритмии	· β-адреноблокаторы, особенно неселективные (высокие дозы и при тяжелой СН) · Блокаторы Са2+-каналов 1-го поколения (верапамил, дилтиазем, нифедипин) увеличивают риск осложнений · Амлодипин, фелодипин — данные не уточнены (проводятся клинические испытания)
ГКМП	· β-адреноблокаторы · Верапамил, дилтиазем	Возможно усугубление обструкции выносящего тракта ЛЖ при применении: · Диуретиков (особенно в высоких дозах) · Нитратов · Ингибиторов АПФ · α-адреноблокаторов · Прямых вазодилататоров · Блокаторов Са2+-каналов дигидропиридинового ряда
Заболевания периферических артерий	· Вазодилататоры · Ингибиторы АПФ · Блокаторы Са2+-каналов · Возможно α-адреноблокаторы	· β-адреноблокаторы (особенно неселективные) — вазоконстрикция
Хронические обструктивные заболевания легких	· Ингибиторы АПФ · Верапамил, дилтиазем, пролонгированные препараты дигидропиридинового ряда (с осторожностью)	· β-адреноблокаторы (в т.ч. кардиоселективные) (увеличение сопротивления дыхательных путей) · При выраженной ДН блокаторы Са2+-каналов могут ухудшать оксигенацию крови (подавление гипоксической вазоконстрикции)
Аденома предстательной железы	· α-адреноблокаторы
Хроническая почечная недостаточность	· Ингибиторы АПФ (с осторожностью) · Блокаторы Са2+-каналов · α-адреноблокаторы · Диуретики (петлевые) · Лабетолол	· Тиазиды · Калийсберегающие диуретики · Арифон
Диабетическая нефропатия	· Ингибиторы АПФ · Блокаторы Са2+-каналов · α-адреноблокаторы	· Калийсберегающие диуретики · β-адреноблокаторы
Сахарный диабет	· Ингибиторы АПФ · Блокаторы Са2+-каналов · α-адреноблокаторы · Вазодилататоры · Препараты центрального действия · β-блокаторы с ВСА (индивидуально подобранные дозы, контроль инсулинорезистентности и дислипимдемии) · Диуретики (арифон и спиронолактон)	· Тиазиды (высокие дозы) · β-адреноблокаторы (особенно в высоких дозах и блокаторы без ВСА) — нарушение толерантности к углеводам, маскировка симптомов гипогликемии и увеличение ее продолжительности
Систолическая АГ у пожилых	· Диуретики (с осторожностью — контроль ОЦК, обмена липидов и углеводов) · Блокаторы Са2+-каналов дигидропиридинового ряда пролонгированного действия · Ингибиторы АПФ	· α-адреноблокаторы (ортостатическая гипотензия)
Остеопороз	· Тиазиды
Дислипидемия	· Ингибиторы АПФ · α-адреноблокаторы · Блокаторы Са2+-каналов · Возможно применение β-блокаторов с ВСА · Диуретики, преимущественно калийсберегающие	· Тиазиды (высокие дозы) · β-адреноблокаторы, особенно без ВСА
Беременность	· Метилдопа · Гидралазин · β-адреноблокаторы (в III триместре) · Лабетолол	· Ингибиторы АПФ (тератогенное действие) · Ингибиторы рецепт. ангиотензина II (тератогенное действие) · β-адреноблокаторы (в ранние сроки) · Блокаторы Са2+-каналов · α-адреноблокаторы

Следует подчеркнуть, что в последние годы в качестве стартового лекарственного средства все чаще используют ингибиторы АПФ, учитывая их высокую эффективность и уникальную способность оказывать влияние на функцию эндотелия, нейрогуморальные и гемодинамические механизмы АГ и обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ.

Нередко лечение начинают также с β-адреноблокаторов или блокаторов медленных кальциевых каналов. При этом, как правило, используют антагонисты кальция II и III поколений, кардиоселективные β₁-адреноблокаторы или, при необходимости (сопутствующие заболевания периферических артерий, хроническая сердечная недостаточность), — β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами.

В настоящее время отказались от “жесткой” ступенчатой терапии АГ, когда лечение больных почти обязательно начинали с назначения диуретиков или β-адреноблокаторов и только потом прибегали к антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и другим препаратам.

Широко используемые в прошлом антиадренeргические препараты центрального или периферического действия (клофелин, резерпин, изобарин и др.) в настоящее время практически не применяются для длительного лечения больных ГБ, в основном, в связи с большим количеством побочных эффектов этих препаратов, существенно ухудшающих качество жизни больных.

Если через 3 месяца от начала монотерапии желаемый антигипертензивный эффект не достигнут (при условии адекватного подбора суточных доз и продолжения активной немедикаментозной терапии), целесообразно:

• либо продолжить монотерапию, назначив препарат, относящийся к другой группе антигипертензивных средств;
• либо перейти к комбинированной терапии, добавив к выбранному ранее препарату антигипертензивное лекарственное средство из другой группы.

Теоретически добиться нормализации АД в большинстве случаев можно с помощью любого современного антигипертензивного средства, например, увеличивая дозировку соответствующего препарата. Однако возрастающий при этом риск возникновения тяжелых побочных явлений в большинстве случаев сделает невозможным соблюдение основного принципа лечения — длительной непрерывной (практически пожизненной) медикаментозной терапии. Поэтому следует отдавать себе отчет в том, что примерно у 60–70% больных АГ рано или поздно возникает необходимость назначения комбинированной медикаментозной терапии, которая не только усиливает антигипертензивный эффект, но и существенно уменьшает риск возникновения побочных эффектов (при соответствующем уменьшении дозировок каждого из комбинируемых лекарственных средств).

Кроме того, нужно помнить о том, что достижение оптимального уровня АД не является самоцелью, поскольку главное в современном лечении больных АГ — это защита органов-мишеней и обеспечение безопасности эффективного антигипертензивного лечения.

В табл. 7.11 приведены наиболее рациональные комбинации лекарственных средств.

Таблица 7.11

Комбинации антигипертензивных препаратов

Наиболее эффективные комбинации антигипертензивных препаратов:

Диуретик + β-адреноблокатор Диуретик + ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов ангиотензина II) Блокатор кальциевых каналов (дигидропиридины) + β-адреноблокатор Блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ α1-адреноблокатор + β-адреноблокатор

Менее эффективные комбинации:

Блокатор кальциевых каналов + диуретик β-адреноблокатор + ингибитор АПФ

Нерациональные комбинации:

β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема Блокатор кальциевых каналов + α1-адреноблокатор

В качестве второго препарата во многих случаях используют диуретики, причем предпочтительно назначение индапамина (арифона) или тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков в так называемом “калийсберегающем” режиме (см. выше).

В ряде случаев, особенно у больных ГБ II–III стадии, медикаментозное лечение целесообразно сразу начинать с комбинации двух и даже трех лекарственных средств, например — ингибитор АПФ + β-адреноблокатор +диуретик.

При стабильно высоком исходном уровне АД не следует стремиться к слишком быстрому его снижению, так как это может привести к нарушению перфузии жизненно важных органов (головной мозг, сердце, почки) и развитию ишемического инсульта, нарушению коронарного кровотока или острой почечной недостаточности.

Рациональная индивидуально подобранная терапия больных АГ в большинстве случаев оказывается достаточной, хотя получить положительный результат лечения бывает непросто. Большое значение здесь имеет строгое выполнение больным врачебных назначений, в том числе проведение немедикаментозных мероприятий.

В более редких случаях наблюдается рефрактерность АГ к лечению. При условии назначения адекватных лекарственных средств в достаточных суточных дозировках критериями рефрактерности АГ к лечению считается:

• снижение систолического АД менее чем на 15% от исходного уровня и/или
• снижение диастолического АД менее чем на 10% от исходного уровня.

Запомните Наиболее частыми причинами рефрактерности АГ к лечению являются: 1. Несоблюдение больными режима лечения (около 70% случаев). 2. Избыточное потребление поваренной соли, алкогольные эксцессы. 3. Задержка Nа+ и воды, нередко обусловленная нарушением экскреторной функции почек или неадекватной терапией диуретиками.

o Особенности лечения злокачественнойАГ

o Злокачетвенная АГ в настоящее время очень редко встречается у больных ГБ. В большинстве случаев она выявляется при симптоматических АГ (феохромоцитома, реноваскулярная гипертензия, первичный гиперальдостеронизм, паренхиматозные заболевания почек и т.д.).

o В случае злокачественного течения АГ обычно назначается комбинация 3–4 антигипертензивных лекарственных средств — ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, β-адреноблокаторов, диуретиков, а в некоторых случаях — агонистов α- или имидазолиновых рецепторов, блокаторов рецепторов АII или α₁-адреноблокаторов.

o Лечение гипертонических кризов

o Осложненный гипертонический криз, характеризующийся быстропрогрессирующим повреждением органов-мишеней (гипертоническая энцефалопатия, отек мозга, геморрагический или ишемический инсульт, острая левожелудочковая недостаточность и др.) и угрожающий жизни больного, расценивается как критическое состояние и требует обязательной госпитализации больного и немедленного снижения АД, причем не обязательно до нормальных значений.

o При осложненных гипертонических кризах используют парентеральное введение лекарственных средств, представленных в табл. 7.12. Рекомендации по дифференцированному лечению осложненных гипертонических кризов в зависимости от преимущественного повреждения тех или иных органов-мишеней представлены в табл. 7.13.

o Таблица 7.12

o Антигипертензивные средства для купирования гипертонических кризов

Препарат	Доза и способ введения	Начало/прод-ть действия	Побочные эффекты
Парентеральные препараты
Нитропруссид натрия	0,25–10 мкг/кг/мин в/в инфузия	Немедленное/ 2–5 мин	Тошнота, рвота, потливость, мышечные подергивания, интоксикация
Нитроглицерин	5–100 мкг/мин в/в инфузия	2–5 мин/ 3–5 мин	Головная боль, тошнота, метгемоглобинемия, толерантность при продолжительном применении
Эналаприлат	1,25–5 мг каждые 6 ч в/в	15–30 мин/ 6ч	Вариабельность ответа, существенное снижение АД при гиперренинемии
Гидралазина гидрохлорид	10–20 мг в/в инфузия, 10–50 мг в/м	10–20 мин 20–30 мин/ 3–8 ч	Тахикардия, головная боль, приливы, рвота, усиление стенокардии
Диазоксид	50–300 мг в/в болюс, можно повторно или 15–30 мг/мин в/в инфузия	2–4 мин/ 6–12 ч	Тошнота, приливы, тахикардия, стенокардия, снижение тонуса матки
Лабеталол	20–80 мг в/в, болюсно (за 2 мин) каждые 10 мин не больше 300 мг/сутки	5–10 мин/6 ч	Ортостатическая гипотензия
Эсмолол	250–500 мкг/кг/мин за 1 мин, затем 50–100 мкг/кг/мин за 4 мин	1–2 мин/10–20 мин
Фентоламин	5–15 мг в/в	1–2 мин/3–10 мин	Тахикардия, приливы, головная боль
Фуросемид	20–40 мг в/в или в/м	5 мин/ 2–3 ч	При частых назначениях снижение слуха, выраженная потеря Na, K
Пентамин	0,2–0,75 мл в 20 мл раствора; в/м 0,3–1,0 мл 5% раствора	5–15 мин/ 3–4 ч	Ортостатический коллапс, парез кишечника, атония мочевого пузыря
Клонидин	0,1–0,2 мг в/в медленно; в/м 0,1 мг	3–6 мин/ 2–8 ч	Коллапс, брадикардия, сухость во рту, сонливость
Пероральные препараты
Клонидин	0,15–0,3 мг перорально/сублингвально	30–60 мин, 15–20 мин /8–12 ч	Сухость во рту, седативный эффект
Нифедипин	5–20 мг перорально/сублингвально	5–10 мин, 15–20 мин/ 4–6 ч	Головная боль, тахикардия, приливы, головокружения, стенокардия
Каптоприл	6,25–50 мг перорально	15–60 мин/ 4–6 ч	Тяжелая гипотония при гиперрениновом состоянии

o Таблица 7.13

o Рекомендации по дифференцированному лечению осложненных гипертонических кризов