Механизмы активации протоонкогенов. Роль онкобелков в канцерогенезе. Классификация онкобелков

Протоонкогены есть у любых клеток организма. Эти локусы ДНК содержат гены, которые в физиологических условиях стимулируют деление и созревание клеток. Протоонкогены являются главными объектами при воздействии полных канцерогенов на геном клетки.
Механизмы активации протоонкогенов:
1) Амплификация генов – увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой, следовой активностью; в результате этого общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что и может вести к опухолевой трансформации клетки.
2) Точечные мутации в самом онкогене, что может привести к синтезу другого регуляторного онкобелка, сдвигающего баланс метаболизма в направлении опухолевой трансформации.
3) Хромосомные транслокации – фрагмент одной хромосомы отщепляется и присоединяется к другой. В некоторых опухолевых клетках найдены характерные транслокации. При хроническом миелолейкозе в клетках обнаруживается Филадельфийская хромосома, которая образуется в результате транслокации участка 9й хромосомы на 22ю хромосому. Этот перемещенный онкоген попадает под контроль энхансера(провируса) и происходит усиление транскрипции и приобретение малигнизирующего эффекта.
4) Вставка энхансера в геном клетки и усиление транскрипции онкогена(при вирусном канцерогенезе вставка концевых длинных повторов ретровирусов)
5) Вставка промотора в геном клетки. Некоторые ретровирусы не содержат онкогены, но встраиваясь в геном клетки, где локализован протоонкоген, могут стать промотором. Подобным образом может влиять и транспозон.

Онкобелки – опухолевые(раковые) белки. Их синтез программируется активными клеточными онкогенами. С их помощью опухолевая генетическая программа превращается в реальные опухолевые признаки и их совокупности(атипизмы). В следовых количествах онкобелки образуются также в нормальных клетках по коду протоонкогенов. В нормальных клетках они функционируют как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста. Известно более 20 онкобелков.
По локализации онкобелки делятся на:
- ядерные(стабильны всегда в ядре)
- цитоплазматические
- мембранные
Из них цитоплазматические и мембранные не стабильные.
По механизму действия различают:
1) Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt, jun.
2) Онкобелки, обладающие протеинкиназной активностью. В опухолевой клетке появляется атипичная протеинкиназа, которая фосфорилирует все белки по тирозину с образованием фосфотирозина. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранны, изменяются свойства клеточной мембраны(свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение).
3) Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки(ГТФ). К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Способствуют накоплению в клетке циклического гуанозинмонофосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.
4) Рецепторы факторов роста; гомологи факторов роста. Эти рецепторы не обладают специфичностью, могут связываться с любым фактором, но при этом они подают сигнал на ядро клетки для образовании фактора роста самой клетки. Пример – онкобелок Psis28. Это тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки.
5) Псевдорецепторы(видоизмененные мембранные рецепторы). Выполняют 2 функции: функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.

48. Опухолевый процесс. Определение понятия. Виды опухолей, признаки малигнизации. Понятие о предопухолевом состоянии.

Опухолевый процесс – бесконтрольное разрастание ткани, которое носит автономный характер, характеризующийся атипизмом строения, функции, метаболизма.
Виды:

Доброкачественные опухоли	Злокачественные опухоли
Клетки повторяют клетки ткани, из которой развивалась опухоль	Атипия и полиморфизм клеток
Рост экспансивный(оттесняет и сдавливает окружающие ткани)	Рост инфильтрующий(разрушает соседние клетки)
Не дают метастазов	Склонны к метастазированию
Практически не дают рецидивов	Склонны к рецидивированию
Не оказывают влияние на общее состояние	Вызывают интоксикацию, кахексию
Дифференцировка частично сохранена	Дифференцировка отсутствует

Малигнизация – приобретение клетками нормальной или патологически измененной ткани организма свойств злокачественной опухоли. В основе малигнизации лежат нарушения процессов дифференцировки и пролиферации клеток.
Признаки малигнизации:
- нарушение размножения клеток
- нарушение дифференцировки клеток
- изменение морфологии клеток с нарушением их функции
- выраженный клеточный атипизм
- прогрессирующий рост опухоли
- развитие метастазов
Предопухолевым состоянием(предраком) принято считать патологические процессы, предшествующие развитию любого вида злокачественной опухоли, но необязательно переходящие в нее.
Морфологически проявляется очагом избыточной клеточной пролиферации с атипичными клетками, но без инфильтративного роста.
Различают облигатные и факультативные предраковые состояния.
Облигатные(обязательные) – патологические изменения, которые обязательно переходят в рак(наследственный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродема кожи, аденоматозный полип желудка, некоторые виды мастопатии, некоторые доброкачественные опухоли).
Факультативные(необязательные) – патологические состояния, на фоне которых может развиться рак(хронические воспалительные заболевания и очаги пролиферации, вызванные гормональной перестройкой, рубцы после ожогов, незаживающие язвы, эрозии шейки матки, полипы, старческие кератозы).