Принцип снотворного действия препаратов

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА 2012

КЛАССИФИКАЦИЯ

1. Бензодиазепины Преобладает снотворное действие Нитразепам=Берлидорм длительного действия Флунитразепам =Рогипнол длительного действия Триазолам короткого действия Равновеликое снотворное и анксиолитическое действие Феназепам=Нозепам Оксазепам=Эуноктин Имеют снотворный компонент Хлордиазепоксид (элениум) Альпразолам Флуразепам Мидазолам=Дормикум

2. Циклопирролоны Зопиклон=Имован

3. Имидазопиридины Золпидем=Ивадал

4. Антигистаминные Доксиламин=Донормил Димедрол Дипразин Супрастин

5. Бромоуреиды Бромизовал

6.Производные ГАМК Фенибут Оксибутират натрия

7. Барбитураты Фенобарбитал

8. Хиназолины Метаквалон

Снотворные средства- лекарственные препараты, способствующие засыпанию и/или нормализующие длительность и глубину сна при его нарушении.

История 1850 г – хлориды, хлоралгидрат 1903 г – барбитал 1950 г – барбитал-натрий, фенобарбитал, циклобарбитал, этаминал-натрий, барбамил. 1960 г – бензодиазепины, зопиклон (имован), золпидем (ивадал)

Сон – активное физиологическое угнетение сознания, регулируемое биологическими часами (циркадное). В структуре сна выделяют 2 фазы: 1. Медленноволновой сон синхронизированный = ортодоксальный = обычный = переднемозговой = диэнцефальный 2. Быстроволновой сон = десинхронизированный = парадоксальный = заднемозговой = ромбэнцефалический Медленноволновая фазаЗанимает 75% общего времени сна. Синхронная работа нейронов коры. Медленная высоковольтная волновая активность на ЭЭГ. Глазные яблоки неподвижны. Мышечный тонус сохранен. Замедлена частота дыхания и сердцебиения. Снижена температура тела. Артериальное давление понижено. Секреция и перистальтика ЖКТ угнетена. Снижена секреция эндокринных желез. Повышена секреция гормона роста, тестостерона (у мужчин), прогестерона (у женщин). Преобладает тонус блуждающего нерва. Быстороволновая фаза Занимает 25% общего времени сна. Быстрая, неправильная, низковольтная активность на ЭЭГ. Быстрое движение глазных яблок. Возникновение снов. Расслабление мышц. Частота дыхания увеличена. Тахикардия. Артериальное давление повышено или нестабильно. Увеличена секреция глюкоортикоидов. Повышение тонуса симпатической иннервации, обмена веществ, секреции катехоламинов и кортикостероидов Нормальный ночной сон – чередование циклов медленного (90 минут) и быстрого (20 минут) сна. Дефицит быстроволнового сна может стать причиной снижения краткосрочной памяти, повышения возбудимости, неврозов, даже психозов. Продолжительность 6-10 часов (зависит от возраста и генетических особенностей). Циклы: 4-6 за один сон (медленный 75%, быстрый 25%).

Нарушения сна Виды нарушения сна 1. Увеличение времени сна (нарколепсия) 2. Уменьшение времени сна (инсомния) Виды бессонниц Первичная Длительные нарушения сна, для которых нет других конкретных причин Вторичная Соматические заболевания Органические заболевания ЦНС Психические заболевания Сердечно-сосудистые заболевания Боль и др. нарушения чувствительности Причины нарушений сна. Физиологические Из-за изменений нормального биоритма (ночные дежурства, смена часовых поясов). Психологические Из-за повышенного беспокойства, эмоций, умственной деятельности вечером). Психиатрические Из-за страха, депрессии, бреда, галлюцинаций. Фармакологические Из-за употребления лекарственных средств, повышающих возбудимость ЦНС.

Виды нарушений сна при инсомниях Нарушение процесса засыпания. Связано с ослаблением функций восходящей тормозной системы ствола мозга и относительным преобладанием активирующей системы. Рекомендуются препараты короткой или средней продолжительности действия. Частые пробуждения., поверхностный сон. Преобладает «быстрый» сон. Рекомендуются снотворные длительного действия, угнетающие фазу «быстрого» сна. Раннее пробуждение, кратковременный сон. Чаще у пожилых пациентов со склерозом сосудов головного мозга. Рекомендуются снотворные короткого действия в момент пробуждения или снотворные длительного действия перед сном.

Требования к идеальному снотворному

1.Быстро поступать в кровь и место действия.

2. Селективно связываться с рецептором и вызывать только снотворное действие.

3. Быстро вызывать близкий к физиологическому сон привычной длительности без ночных пробуждений и с хорошими самочувствием утром и днем.

4. Выводиться со скоростью, обеспечивающей необходимое время сна и отсутствие последействия при пробуждении.

5. Быть нетоксичным и не взаимодействовать с другими препаратами или их метаболитами.

Идеальное снотворное не должно

1. Отрицательно влиять на память, дыхание и др. жизненные функции.

2.Вызывать привыкание, психическую и/или физическую зависимость и синдром отмены.

3. Приводить к возвратной инсомнии.

4. Вызывать передозировку.

Принцип снотворного действия препаратов

П р о и з в о д н ы е б е н з о д и а з е п и н а

Метаболизм

Все бензодиазепины окисляются микросомальными ферментами печени с образованием соединений, которые сами обладают фармакологической активностью (за исключением лоразепама, оксазепама и темазепама) Эти активные метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных глюкуронидов, которые, благодаря своей хорошей растворимости, быстро выводятся с мочой. Некоторые активные метаболиты бензодиазепинов (десметилдиазепам и десалкилфлуразепам) характеризуются очень длинным периодом полувыведения и при длительном лечении могут стать наиболее фармакологически активными соединениями плазмы крови. Лоразепам, оксазепам и темазепам метаболизируются сразу, соединяясь с глюкуроновой кислотой и минуя промежуточные стадии, поэтому активных метаболитов не образуют. При циррозе печени выведение бензодиазепинов может уменьшаться в 5 раз, поэтому обычные дозы могут привести к интоксикации.

Механизм действия

Действие на рецепторы медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) - основного ингибитора нейротрансмиссии в ЦНС. Мембранные рецепторы ГАМК подразделяют на ГАМК-А и ГАМК-Б. ГАМК-А рецепторы Представляют собой хемочувствительные хлорные каналы, образованные 5-ю субъедницами, пронизывающими клеточную мембрану. Эти рецепторы опосредуют большую часть тормозных сигналов в ЦНС. ГАМК –В рецепторы Сопряжены с G-белками. Состоят из 1 белка с 7-ю трансмембранными доменами. Бензодиазепины Действуют только на ГАМК-А рецепторы, соединяясь с особым участком рецептора, отличным от участка связывания ГАМК. При активации ГАМКА-рецепторов Ионный канал, входящий в состав ГАМК-А рецептора, селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора. Активация ГАМК-А рецептора усиливает вход в клетку ионов хлора и приводит к гиперполяризации нейрона. Таким образом, тормозит запуск потенциала нейропередачи. При этом снижается активность нейронов во многих отделах мозга. Усиливают ГАМК-ергическое торможение в эмоциональных центрах лимбической системы (гиппокамп, амигдала) и гипоталамуса, Ослабляют возбуждение коры больших полушарий.

Хлорный канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком на рецепторе. Участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка.

ГАМКА – рецептор состоит из 5 субъединиц. В состав одной из субъединиц входит бензодиазепиновый рецептор. (Повышает чувствительность ГАМКА-рецептора к своему медиатору). Активный ГАМК-А рецептор включает: -две α субъединицы, -две β субъединицы и -γ субъединицу или δ субъединицу.

Соединение (флумазенил), конкурирующее с бензодиазепинами за участок связывания, считается антагонистом бензодиазепинов. Применяется в клинике при депрессиях ЦНС, вызванных передозировкой бензодиазепинов.

Терапевтические эффекты

Снотворный Препараты укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. «Медленный» сон характеризуется преобладанием неглубокой стадии. На фазу «быстрого» сна существенно не влияют. Меньше влияют на структуру сна, чем барбитураты Противотревожный Противосудорожный Седативный Миорелаксирующий Эффекты бензодиазепинов обусловлены влиянием на различные отделы ЦНС: миндалевидный комплекс лимбической системы (анксиолитический), ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, гипоталамуса (седативный и снотворный), гиппокамп (противосудорожный).

Побочные эффекты

Высокая безопасность бензодиазепинов объясняется зависимостью их эффектов от наличия ГАМК в синаптической щели. В ее отсутствие бензодиазепины не влияют на ГАМК-А рецепторы. Барбитураты в низких дозах так же усиливают действие ГАМК, в высоких дозах напрямую активируют эти рецепторы, вызывая глубокое угнетение ЦНС. ЦНС Бензодиазепины влияют на активность всех отделов ЦНС, но в разной степени. Нарушение структуры сна Быстрый сон. Синдром последействия. Вялость, мышечная слабость, нарушение координации, затруднение концентрации внимания, сонливость, антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события), усиление бронхиальной секреции. Для нозепама – синдром не выражен. Для триазолама – дизартрия (нарушение произношения), нарушение координации, расстройства абстрактного мышления, памяти, удлинение времени реакций выбора. Вследствие кумуляции у препаратов с длительным Т1/2 Синдром отмены. Бессонница, тревога, ночные кошмары у препаратов с коротким Т1/2 Толерантность и лекарственная зависимость. При длительном применении. Потенцируют деперессивный эффект алкоголя. Прием бензодиазепинов на фоне алкоголя может приводить к глубокому угнетению ЦНС, дыхательной недостаточности и даже остановке дыхания. Нарушения дыхания У пациентов с заболеваниями легких: -гиповентиляция (недостаточная легочная вентиляция, приводящая к повышенному напряжению диоксида углерода и к пониженному напряжению кислорода в крови.) -гипоксемия (понижение содержания кислорода в крови), так как снижается чувствительность дыхательного центра к углекислому газу и тонус дыхательной мускулатуры. Могут ухудшать течение расстройств дыхания во сне (как центральные миорелаксанты). Возможна парадоксальная реакция – эйфория, галлюцинации.

Характеристика препаратов

Длительный период полувыведения Менее частый прием Кумуляция (проблема для пожилых больных) Отсутствие рецидивов тревоги и бессонницы в промежутках между приемами При лечении бессонницы высокий риск седации на следующий день после приема препарата Короткий период полувыведения Более частый прием препаратов Отсутствие кумуляции При длительном использовании снотворных реже развивается дневная сонливость Рецидивы бессонницы (особенно после применения высокопотентных препаратов несколько ночей подряд) Менее выраженные симптомы отмены Рецидивы тревоги по утрам и в промежутках между приемами (для высокопотентных препаратов)

Выбор бензодиазепина

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны. Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам — для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами. Диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитик. Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии.

Алкогольная абстиненция. Благодаря своей эффективности и безопасности, бензодиазепины рассматриваются как препараты выбора при лечении алкогольной абстиненции. Эффект основан на конкурентном блокировании бензодиазепиновых рецепторов. Механизм действия Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК-А рецепторов. При длительном употреблении больших доз этанола (или барбитуратов, или бензодиазепинов) наблюдается снижение чувствительности ГАМК-А рецепторов (механизм развития устойчивости и зависимости). При внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК — основной тормозной нейромедиатор ЦНС. Поэтому это состояние проявляется тревогой, бессонницей, ажитированным делирием и эпилептиформными припадками. Повышая чувствительность ГАМК-А рецепторов к ГАМК, бензодиазепины восстанавливают нормальные процессы торможения в ЦНС. Детоксикация бензодиазепиновыми препаратами, по-видимому, основана на этом механизме и позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-ергической системы. Клинические показания При лечении алкогольной абстиненции бензодиазепины помогают устранить тревогу, возбуждение, бессонницу, вегетативные симптомы и предотвратить развитие судорожных припадков. Кроме того, больные, принимающие бензодиазепины, становятся более спокойными и, следовательно, более вероятно, что они закончат детоксикацию. Адекватная бензодиазепиновая терапия может также предотвратить развитие такого потенциально опасного для жизни состояния, как алкогольный делирий

П р о и з во д н ы е ц и к л о п и р р о л о н о в и и м и д а з о п и р и д и н ы

Золпидем

Принадлежит к новому химическому классу небензодиазепиновых снотворных. Разработан французской фармацевтической компанией Синтелабо в 1988 г. В отличие от бензодиазепинов взаимодействует только с небольшой частью ГАМК-А рецепторов, а именно с бензодиазепиновыми рецепторами I типа. Механизм действия Бензодиазепиновый рецептор Подтипы: омега-1, омега-2 и омега-5. Подтип омега-1 расположен в кортикальной и субкортикальной областях головного мозга и ответственен за проявление собственно снотворного эффекта. Подтипы омега-2 и омега-5 связаны с развитием миорелаксирующего, противосудорожного, седативного эффектов. Золпидем Возбуждает омега1 рецепторы в альфа-субъединице ГАМК-рецепторных комплексов, локализованных в ЦНС преимущественно в мозжечке, чувствительно-двигательной зоне коры головного мозга, черной субстанции, верхнем холмике, обонятельной луковице, вентральной части таламического комплекса, мосте и бледном шаре. Рецепторный комплекс располагается на мембранах нейронов и функционирует путем открытия хлорных каналов, позволяя ионам хлора проходить через мембрану в нейрон. Результатом этого является гиперполяризация, которая подавляет возбуждение нейрона. В отличие от бензодиазепинов, неселективно связывающихся с рецепторами ГАМК А, ω1-, ω2- и ω3-подтипа, золпидем обладает выраженной селективностью в отношении ω1- подтипа рецепторов ГАМК А. Подобная селективность, вероятно, и обусловливает -относительно слабый противосудорожный, миорелаксантный и анксиолитический эффекты золпидема при применении его в терапевтических дозах Практическое отсутствие миорелаксирующего эффекта является важным достоинством препарата, так как дает возможность назначать золпидем физически ослабленным пациентам. -общее сохранение структуры фаз сна. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для хлора. Взаимодействие со всеми подтипами BZ-рецепторов приводит к появлению нежелательных для снотворного препарата эффектов. Эффект Снотворный эффект проявляется в -облегчении засыпания -уменьшении частоты ночных пробуждений -удлинении продолжительности сна. Не нарушает структуру сна. В то же время он может удлинять 3 и 4 стадии глубокого сна в ранние ночные часы. Во второй половине ночи наблюдается тенденция к компенсаторному увеличению быстрой фазы сна. Замедляет циклическую смену фаз сна (медленный-быстрый), что связывают с чувством субъективного удовлетворения качеством сна. Применение Очень слабая анксиолитическая, противосудорожная и миорелаксирующая активность. Эффективен при кратковременном лечении бессонницы, но по сравнению с бензодиазепинами не проявляет выраженных анксиолитических, миорелаксирующих и противосудорожных эффектов. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови за 1-2 часа. После приема пищи всасывание задерживается, поэтому для достижения оптимального снотворного эффекта их следует принимать на пустой желудок. Метаболизируется в печени. Период полувыведения короткий и составляет 2,5 часа. Побочные эффекты -При прекращении приема рецидивы бессонницы возникают реже, чем при использовании бензодиазепинов, однако после отмены время засыпания увеличивается. Синдром «отмены» выражен только у пожилых пациентов при применении доз, превышающих рекомендуемые. -Отсутствие развития быстрого привыкания. Отсутствие развития привыкания к снотворному эффекту препарата в течение длительного времени является важной особенностью и достоинством (3-6 месяцев, а, по некоторым данным, и в течение 1 года). Безопаснее бензодиазепинов с точки зрения риска развития зависимости и симптомов отмены -Меньше взаимодействие с алкоголем по сравнению с бензодиазепинами. -Остаточные эффекты и нарушение памяти при использовании терапевтических доз выражены слабо. . -Тем не менее их применение может снижать уровень бодрствования, особенно при использовании высоких доз. -Тошнота, рвота, диарея, головные боли и головокружение. Так же как и бензодиазепины, золпидем в высоких дозах может вызывать антероградную амнезию. -Передозировка менее опасна. -Не оказывает значимого влияния на функцию дыхания. -Противопоказано при беременности. -На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. -Каждый курс не должен превышать 4 недель.

Зопиклон

Эффекты ω1-рецепторы Снотворный эффект ω2-рецепторы Противосудорожный, Миорелаксирующий Противотревожный эффекты Средней продолжительности действия. Хорошая переносимость (не нарушает структуру сна). Применение при затруднении засыпания, ночном пробуждении, нарушениях сна невротического характера. Эффект через 30 минут и до 6-8 часов. Побочные эффекты: миорелаксирующий эффект последействие, синдром отдачи – слабо выражены нарушение координации движений Противопоказания: повышенная индивидуальная чувствительность к препарату, выраженная недостаточность дыхания, беременность, лактация. При применении зопиклона в III триместре беременности у новорожденного возможны нарушения со стороны нервной системы, возникновение синдрома отмены. На время лечения прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко).

П р о и з в о д н ы е Г А М К

Механизм действия Прямые активаторы ГАМК-рецепторов. Аллостерическое взаимодействие с участком ГАМК-рецепторного комплекса, что приводит к повышению чувствительности ГАМК-рецептора к медиатору и увеличению продолжительности активированного состояния хлорных каналов. Ретикулярная формация ствола головного мозга угнетается раньше других структур. Подавляется ее активирующее влияние на кору головного мозга. Препараты вызывают угнетение ЦНС разной глубины в зависимости от дозы: от легкого седативного действия, снотворного действия до противосудорожного и даже до состояния наркоза. Натрия оксибутират (ГОМК) Преобразуется в ГАМК. Препарат назначают внутрь в виде 5% сиропа по 2-3 столовых ложки. Эффект через 30-40 минут. Длительность действия очень индивидуальна (от 2-3 часов до 6-8 часов). Терапевтические эффекты Снотворный эффект Преимущественно удлиняет глубокие стадии «медленного» сна (барбитураты и бензодиазепины их сокращают). На фазу «быстрого» сна не влияет. Увеличивает скорость засыпания, сокращает число и длительность пробуждений. Действие дозозависимо: в малых дозах – обезболивающий и едативный эффект, в средних – снотворный и противосудорожный, в больших – наркозный. Побочные эффекты Симптомы «отдачи» выражены слабо. Последействие выражено слабо. Фенибут В основном применяется в качестве дневного седативного средства.

П р о и з в о д н ы е а л и ф а т и ч е с к о г о р я д а

Хлорал гидрат В настоящее время применяют редко. Оказывает местное раздражающее действие на слизистую желудка и кишечника (противопоказан при гастритах, язвенной болезни). Эффект через 30-60 минут и до 6-8 часов. Механизм действия Образует метаболит, который действует на ГАМКА-рецепторы. Побочные эффекты Последействие. Токсическое действие на печень, почки, миокард. Бромизовал Очень слабое и ненадежное снотворное действие.

Н1 – г и с т а м и н о б л о к а т о р ы

Блокада Н1-гистаминовых рецепторов. Подавляют фазу быстрого сна. Недостаточно мощные как снотворные Быстро теряют свою эффективность при длительном применении Могут вызвать эффекты последействия (дневная сонливость, рассеянность и нарушение ориентации, ухудшение памяти) Могут вызвать сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации.(холинолитическое д-е) Доксиламин – По эффективности сравним с бензодиазепинами. Побочные эффекты обусловлены блокадой М-холинорецепторов (сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурия, повышение температуры тела)

Метаквалон

Эффекты Противотревожный Снотворный (не уступает барбитуратам). Сон наступает через 15 - 30 мин в последствии приема внутрь и продолжается 6 - 8ч. Противосудорожный умеренный Усиливает действие барбитуратов, аналгетиков, нейролептиков. Противокашлевой Показания к применению При нарушениях сна, вызванных различными причинами, в том числе при бессоннице, связанной с острыми и хроническими болями. В редких случаях наблюдаются рвота и другие диспепсические явления. Применяется у наркоманов - при смешиваняии с димедролом. Эффект сильнее, чем от героина. В России - в перечне наркотических средств - хранение список 1.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СНОТВОРНЫХ   Как снотворные при различных видах инсомний. Как седативные (в меньших дозах) – фенобарбитал Как протитвосудорожные Как средства для наркоза – оксибутират натрия Как антигипоксаньы – оксибутират натрия Потенцирование действия др. нейротропных препаратов, используются для премедиккации – Мидазолам При рвоте (с холиноблокаторами) Как индукторы микросомальных ферментов печени.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ 1.Нарушение сознания (сопор, кома) вследствие прямого угнетающего действия на ЦНС. Сопор – глубокая стадия оглушения, при которой отсутствует реакция на словесное обращение и сохранены лишь реакции на болевое раздражение. Кома – состояние глубокого угнетения функций ЦНС, характеризующееся полной потерей сознания, утратой реакций на внешние раздражители и расстройством регуляции жизненно важных функций организма. 2. Угнетение дыхательного центра, гиповентиляция, гипоксия, гиперкапния, дыхательный ацидоз. 3. Угнетение функций сосудодвигательного центра, прямое кардиотоксическое действие, сердечно-сосудистая недостаточность. 4. Артериальное давление понижено 5. Гипотермия, усугубляющая дыхательную и сосудистую недостаточность. 6. Нарушение функции почек,ацидоз (результат нарушения дыхания и кровообращения) усиление реабсорбции снотворных. 7. Зрачки вначале узкие, реагируют на свет, затем – паралитическое расширение 8.Застойные явления в легких(может развиваться пневмония и отек) 9.Смерть – в результате паралича дыхательного центра или следствие острого расстройства кровообращения Неотложная помощь Общие мероприятия. Выведение ускоряется при назначении щелочей.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СНОТВОРНЫХ на примере барбитуратов Выраженное изменение структуры сна. Последействие Вялость, сонливость, головная боль, мышечная слабость, нарушение координации. У некоторых пациентов – психомоторное возбуждение, агрессия (результат кумуляции и наличия у препарата последействия). Синдром «отдачи» Продолжительное (до нескольких недель) нарушение сна, ухудшение общего состояния. Возникает после приема барбитуратов (даже непродложительного – несколько дней), реже – при приеме бензодиазепинов. Проявляется: -более выраженной бессонницей по сравнению с долечебной -резким увеличением доли «быстрого» сна -повышением частоты и длительности эпизодов пробуждения, преобладанием поверхностного сна -раздражительностью, тревожностью, утомляемостью, снижением работоспособности Привыкание При непрерывном длительном применении препаратов снотворный эффект постепенно ослабевает, необходимо увеличение дозы. Связано с усилением продукции ферментов, инактивирующих снотворные. Лекарственная зависимость При длительном употреблении снотворных (для барбитуратов – около 2 недель) возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической). В случае длительной зависимости отмена препарата может вызвать судороги и бред. Малая терапевтическая широта Доза, превышающая снотворную в 5-10 раз, вызывает глубокий наркоз с опасным угнетением дыхания. Угнетение дыхания. Аллергические реакции Кожные высыпания, лихорадка. Реже – гепатиты, аллергия. Мегалобластная анемия, нейтропения, геморрагии, остеопатии. Результат ускоренного метаболизма витаминов Вс, D, К в печени. Назначение барбитуратов в конце беременности или вскоре после рождения ребенка Снижают уровень андрогенов в плазме крови мужских плодов и новорожденных мальчиков, нарушая последующее развитие гипофизарно-гипоталамо-гонадной системы, что отрицательно сказывается на половом созревании. Отравление Тяжелое отравление (летальный исход) вызывает доза в 10 раз превышающая снотворную. При сочетании с алкоголем и др. депрессантами ЦНС доза ниже.