Модуляция нейронов рабочей памяти дофаминергической системой. Экспрессия ранних и поздних генов.

Из всех нейронов ЦНС только около 7 тыс. вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро, дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны черной субстанции посылают аксоны в стриатум. Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции лимбическим структурам и коре. Основными дофаминовыми путями являются: мезокортикальный путь, мезолимбический путь, нигростриарный путь. Тела нейронов нигростриатного, мезокортикального и мезолимбического трактов образуют комплекс нейронов черной субстанции и вентрального поля покрышки. Аксоны этих нейронов идут в начале в составе одного крупного тракта, а далее расходятся в различные мозговые структуры. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую подсистемы в единую систему, однако более обосновано выделение мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекции в лобную кору и лимбические структуры мозга. В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.

Экстраклеточные сигналы активируют вторичные мессенджиры, которые высвобождают каталитические субъединицы протеинкиназ. Протеинкиназа транспортируется в ядро клетки и там через транскрипционные факторы действуют на ранние гены, вызывая их экспрессию. Последнии кодируют транскрипционные факторы для поздних генов - белки: FOS и JUN. Эти белки и вызывают экспрессию поздних генов, которая определяет синтез различных структурных белков и молекул, необходимых для синаптического роста. Механизм экспрессии генов используется избирательно для изменения проводимости через селективные синапсы. Время сохранения памяти от 1 до 6 часов связывают с синтезом новых белков – глюкопротеинов в результате экспрессии поздних генов.

Вопрос 29

Передача генетической информации осуществляется с помощью трех механизмов: репликации, транскрипции, трансляции.

Транскрипцияявляется первой стадией реализации (считывания) генетической информации, на которой нуклеотидная последовательность ДНК копируется в виде нуклеотидной последовательности РНК. В основе механизма копирования при транскрипции лежит тот же структурный принцип комплементарного спаривания оснований, что и при репликации. Рибонуклеозиды (цитидин, гуанозин, уридин, аденозин) , синтезированные в процессе клеточного метаболизма в форме рибонуклеозидтрифосфатов (rNTP) CTP, GTP, UTP, ATP, пристраиваются к комплементарным основаниям ДНК, а именно C к G, G к C, U к A, A к T. Транскрипция идет от начала транскрипционной единицы до ее конца. Транскрипция осуществляется ферментами РНК-полимеразами асинтезирующими РНК на ДНК-матрице из рибонуклеозидтрифосфатов с участием многочисленных факторов транскрипции - регуляторных белков, осуществляющих высокоспецифические белок-белковые и белково-нуклеиновые взаимодействия. .

Транскрипция у эукариот происходит в клеточном ядре, а последующая трансляция - в цитоплазме на рибосомах. РНК-транскрипт в форме рибонуклеопротеиновых частиц попадает в цитоплазму и претерпевает ряд изменений, которые называют посттранскрипционными процессами.

Трансляция (досл. «перевод» информации, записанной на иРНК в последовательность аминокислот синтезируемых молекул белка)

Это перевод генетической информации, хранящейся в и-РНК в виде определенной последовательности кодонов в линейную последовательность аминокислот п/п цепи белка. Этот процесс можно разделить на 5 стадий:

1 узнавание и активация аминокислоты (происходит в цитоплазме клеток);

2)образование инициирующего комплекса;

3)элонгация, т.е. удлинение п/п цепи;

4)терминация (окончание роста п/п цепи) и отделение ее от рибосомы.

5)Образование нативной структуры белка.

Большие возможности для выяснения молекулярных механизмов памяти открывает изучение собственно модификаций генома, вызываемых обучением. Исследование изменений ДНК под влиянием обучения в значительной степени тормозилось общепринятым представлением о «неприкосновенности» ДНК и ее причастности только к хранению генетической (врожденной) информации. В течение многих лет в молекулярной генетике господствовала идея о постоянстве генома. Однако в процессе жизнедеятельности клетки молекулы ДНК не остаются неизменными: отдельные участки ДНК умножаются, выпадают, перемещаются и модифицируются. Изменилось представление молекулярных биологов и о процессах транскрипции и трансляции. Мнение о том, что считывание генетической информации с ДНК всегда идет только в одном направлении: ДНК—>РНК—>белок, подверглось критике.

В 70-х годах Д. Балтимор (Baltimor D.) и X. Темин и С. Мицута-ни (Temin H., Mizutani S.) одновременно в одном и том же журнале «Nature» опубликовали данные о существовании фермента — обратной транскриптазы (или ревертазы), который способствует синтезу ДНК на основе информации, содержащейся в РНК. Так было открыто явление обратной транскрипции— передача информации в обратном направлении, от РНК к ДНК.

Изучение активности процесса обратной транскрипции при выработке у крыс пищедобывательного двигательного рефлекса в зависимости от их способности к обучению показало, что у быстро обучающихся животных активность обратной транскрипции в гиппокампе, которая измерялась по РНК-зависимому синтезу ДНК, в два раза выше по сравнению с медленно обучающимися животными (Р.И. Салганик и др., 1981). Группы животных составлялись селекционным методом. В одной наследственно закреплялась способность к быстрому обучению, другая формировалась из «неспособных» крыс, медленно обучающихся животных.