Реакции окисления (кислород, свет, углекислый газ)

При окислении сульфаниламидов как ароматических аминов образуются окрашенные соединения. Окисление может проходить под действием кислорода воздуха, особенно в растворах. Так, быстрое пожелтение раствора сульфацил-натрия свидетельствует о появлении окрашенных продуктов окисления. Степень окисления сульфаниламидов

(появление окрашенных соединений) регламентируется ГФ X путем определения цветности растворов. Так, в анализе чистоты сульфацил-натрия проводится определение степени окраски его раствора определенной концентрации, которая не должна превышать окраску эталона цветности № 5а.

Установлено, что при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры типа индофенолов. Лл< S"n*,

Реакция с растворами солей тяжелых металлов.Ряд ионов тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), замещая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют с сульфаниламидами внутрикомллексные соединения. Нерастворимые комплексы меди (И) и кобальта (II) имеют различную окраску. Реакции следует выполнять в нейтральной среде, чтобы не допустить образования осадков гидроксидов указанных катионов.

Раствор сульфата меди образует с сульфаниламидом (стрептоцидом) зеленоватый с голубым оттенком осадок, с норсульфазолом грязнофиол. комплекс в отличие от стрептоцида.

2CuSO₄ + 2NH₂OH—--> Cu₂SO₄ + N₂ + H2SO4 + 2Н₂О

Частные реакции на сульфаниламиды.К числу таких реакций следует отнести обнаружение (по запаху) уксусной кислоты при кислотном гидролизе сульфацетамида натрия.

о

Для отличия натриевых солей от соответствующих сульфаниламидов выполняют реакцию на ион натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет).

Сульфацетамид натрия при действии уксусной кислотой выделяет белый осадок сульфацетамида, который после высушивания должен иметь температуру плавления около 183°С:

При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат,имеющий характерный запах:

Испытания на чистоту

В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное содержание допустимы? ■личеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелы? :таллов, контролируют рН среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветност] створов. Гидраты (сульфацетамид натрия), подвергают проверке на потерю в массе upi юушивании. Для испытания на посторонние органические примеси используют ТСХ н; :астинках Силуфол или АрмсорбУФ-254. После хроматографирования в условиях введенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующе* андартному образцу свидетеля. Содержание примесей определяют по величине \ [тенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку ;танавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов (ГФ XI, в. 2, с. 193).

Методы количественного определения

Нитритометрия. Этот метод рекомендован НД для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

В качестве титранта используют нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии бромида калия при 18-20°С или при 0-10°С. Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить одним из трех способов: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00,нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов (иодкрахмальная бумага) или потенциометрически.

Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде (инд. метиловый оранжевый):

Ьроматометрия. Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов. 1итруют раствором бромата калия в кислой среде в присутствии бромида калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, а при обратном титровании иодо-метрически:

КВЮ + 5КВг + 6HCI-—> ЗВг₂ + 6KCI + ЗН₂О

Иодхлорометрия. Как и броматометрия метод основан на реакции галогенирования. Иодирование осуществляют с помощью титрованного раствора иодмонохлорида. Избыток последнего устанавливают иодометрически:

Методы ФЭКМ, основанные на цветных реакциях образования азокрасителей с использованием таких азосоставляющих, как хинозол, резорцин, ° *-^

Для идентификации и количественного определения сульфаниламидов может быть использован один из наиболее информативных методов — спектроскопия ПМР. Оптимальным для получения ПМР-спектров является 5%-ный раствор NaOD в D2O. Для всех сульфаниламидов являются характеристическими дублеты протонов бензольного цикла (п-аминобензолсульфониламидной группы) в области 6,7-8,2 м.д с суммарной интенсивностью 4 Н. В фармацевтическом анализе используют характеристические дублеты протонов бензольного цикла для алифатических (R) производных, а сигналы поглощения протонов гетероциклов и их заместителей — для сульфаниламидов, имеющих гетероциклическую и ароматическую структуру.Для обнаружения и количественного" определения сульфаниламидов, в т.ч. в биологических жидкостях, применяют метод ТСХ и метод ВЭЖХ с использованием подвижной фазы, состоящей из воды, метанола и фосфатного буферного раствора (рН 4,9),

Хранение и применение

Псе сульфаниламиды хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми пробками). Некоторые из них представляют собой гидраты и при несоблюдении условий хранении постепенно теряют воду, что может привести к изменению физических свойств (сульфацетамид натрия).

При хранении сульфаниламидов происходит их разложение под действием света и кислорода воздуха. Чаще всего оно сопровождается реакцией гидролиза с образованием сульфаниловой кислоты и других веществ, которые затем окисляются. При окислении получаются азосоединения: азобензол-4,4'-дисульфонамид, азооксибензол-4,4¹-

дисульфонамид, азооксибензол-дисульфоновая кислота и др. Поэтому сульфаниламиды на свету темнеют, а их растворы желтеют.

Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотерапевтических (антибактериальных) средств, Их применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной палочкой и др.

Сульфацетамид натрия назначают в офтальмологической практике в виде 20-30%-ных растворов и мазей при конъюктивитах.

Стабильность.Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих рН среды, антиоксидантов и консервантов.

Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений рН и введение в состав растворов, содержащих легкоокисляющиеся вещества, антиоксидантов. Для регулирования значения рН используются буферные растворители. В качестве антиоксидантов: натрия сульфит, натрия метабисульфит и трилон Б.

Сульфацил-натрий (20-—30%). Сульфацил-натрий (гаря-аминобензолсульфацетамиднатрий) в виде растворов различной концентрации (10—30%) используется в офтальмологической практике в качестве высокоэффективного средства при стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях. Однако нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает значительные трудности при широком его применении в клинике в жидких лекарственных формах ипредставляет серьезную технологическую проблему в случае необходимости широкомасштабного заводского производства препарата в виде глазных капель.

Повышая устойчивость препарата при хранении в водные растворы сульфацил-натрия вводят специальные стабилизаторы и антиокислители. Однако такой путь не позволяет полностью решить проблему серийного выпуска этого препарата,- поскольку на процессы деструкции сульфацил-натрия значительное влияние оказывают различные факторы внешней среды (температура, радиация, наличие кислорода воздуха и т,. д.), интенсивность воздействия которых часто находится в определенной зависимости от вида упаковки и ее материала.В качестве растворителя для приготовления 20% раствора сульфацил-натриябыла использована вода для инъекций. Растворы готовили весообъемным способом как с добавлением, так и без добавления стабилизаторов. Фильтровали растворы через стерильные фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора проводили предварительную осветляющую, а затем стерилизующую фильтрации через пластины ЕК-1 в стерильный сосуд из нержавеющей стали, где раствор сохранялся до розлива в стерильные тюбик-капельницы на герметически закрытой автоматической линии.

Определение соответствия партий препарата требованиям фармакопейной статьи проводили как сразу после их выработки, так и в процессе хранения.

Наиболее оптимальный способ, обеспечивающий стабильность 20% раствора сульфацил-натрия — использование в качестве стабилизатора трилона Б (0,05%). В этом случае раствор препарата остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик-капельниц.

В целях более надежной стабилизации 30% раствора сульфацил-натрия в тюбик-капельницах используют следующий стабилизатор: 0,15% тиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора соляной кислоты на 1 л раствора.

Наименование и состав раствора	Режим	Температура	Срок	Примечание*
	стерилизаци	хранения, °С	ГОДНОСТИ,
	и		сут
Раствор сульфацил-натрия 10, 20,	120 °С,	<25		Раствор
30%;	8 мин	3-5		можно
сульфацил-натрий 1,0; 2,0; 3,0,				использовать
натрия тиосульфат 0,015,				для
раствор кислоты				инстилляции
хлористоводородной 1М 0,035				новорожденн
мл,				ым детям **
вода очищенная до 10 мл

О.1н раствор кислоты хлористоводородной, нейтрализующей щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества.

Натрия тиосульфат-антиоксидант, относится к веществам, разрушающим гидро пер оксиды. Не останавливают цепной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами.

Вопрос 2. Качество глазных капель, изготовляемых в аптеке регламентированы приказом №214, изготовляемых в промыш. уел - правила GMP.

Наиважнейшие показатели качества глазных капель:

1) стерильность;

2) стабильность (химическая и антимикробная);

3) достаточно длительная терапевтическая активность;

4) комфортность применения;

5) отсутствие механических включений;

6) определенные условия и методы хранения и упаковки, гарантирующие сохранение стерильности, стабильности, а также удобство применения.

Принцип стерильности.В норме слезная жидкость содержит особое антибиотическое вещество — лизоцим, обладающее способностью лизировать микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву.С целью предотвращения микробной обсемененности глазных лекарственных средств в промышленности используют разнообразные приемы, позволяющие получить лекарство в строго асептических условиях, и в дальнейшем для увеличения гарантий простерилизовать этот препарат с применением технологии, обеспечивающей сохранение стерильности. Современное производство располагает технологическими возможностями, полностью исключающими контакт изготовляемого лекарства с источниками потенциального обсеменения его микроорганизмами.

Строгое соблюдение правил асептики одинаково обязательно как для работы аптечных учреждений, так и для фармацевтических предприятий, в том числе и выпускающих глазные лекарственные средства, которые в дальнейшем подвергаются стерилизации, поскольку данный процесс не освобождает лекарство ни от погибших микроорганизмов, ни от выделенных ими токсинов, многие из которых устойчивы при высоких температурах.

Лекарственные вещества, применяемые в составе глазных капель, по степени устойчивости при стерилизации классифицируют на группы, водные растворы которых:

— выдерживают стерилизацию при температуре 100 °С в течение 30 мин без добавления стабилизаторов;

— не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики, колларгол, протаргол, серебра нитрат, дезоксирибонуклеаза, лидаза, трипсин, химопсин. этакридин, физостигмин);

выдерживают стерилизацию при температуре 100 °С в течение 15—30 мин с добавлением стабилизаторов.

В связи с этим глазные капли можно разделить на три группы.

В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8-12 мин без добавления стабилизаторов. Это растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты борной, дикоина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина. рибофлавина, сульфопиридазин - натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.

Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром. Капли этой группы приводятся ниже, при рассмотрении химической глазных капель.

3-я группа включает глазные капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких лазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.

Глазные капли, изготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. Используются следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол, 0»%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0)1%), кислота сорбиновая (0.05 - 0,2%).

Обеспечение отсутствия механических включений.

По аналогии с инъекционными растворами глазные капли фильтруются через стеклянные, бумажные или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией.

Поскольку при фильтровании происходят большие потери, а это отражается на точности концентрации ЛВ в глазных каплях, особенно при очень низких концентрациях ЛВ, прибегают к использованию концентрированных растворов.

Принцип изотоничности.

Изотоничность — необходимое условие приготовления таких лекарственных форм, как глазные капли. Известно, что как гипертонические, так и гипотонические растворы плохопереносятся больными, так как при введении раствора с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм) в результате разности давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением вызывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв клеточной оболочки. В обоих случаях эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями.