Возможные механизмы действия ЛВ
Функции организма опосредуются через рецепторы, ферменты, транспортные системы …
В механизме действия ЛВ можно условно выделить:
- фармакокинетику (всасывание, распределение, превращение, выведение);
- взаимодействие вещества с рецептором и порождение им стимула.
| Механизмы действия | Примеры |
| 1. Взаимодействие со специфическими рецепторами*: 1.1. возбуждение (конформация белка-рецептора) 1.2. блокада (взаимодействие с рецептором без последующей конформации белковой молекулы) 2. Изменение активности ферментов: 2.1. Влияние на ферменты в синапсах 2.1.1. активация 2.1.2. угнетение 2.2. Влияние на ферменты в тканях макроорганизма 2.2.1. угнетение 2.2.2. активация 2.3. Влияние на ферменты в тканях микроорганизма 2.3.1. угнетение 3. Влияние на ионные каналы: 3.1. блокада Na+ каналов 3.2. активация Na+ каналов 3.3. блокада Ca++ каналов 3.4. активация Ca++ каналов 3.3. блокада К+ каналов 3.4. активация К+ каналов 3.5. влияние на транспортные системы ионов 3.5.1. угнетение Na-К-АТФ-азы в миокарде, Na-К-2Cl котранспортера в почках и т.п. 4. Влияние на транспортные системы и депонирование медиатора: 4.1. угнетение интернейронального захвата 5. Освобождение метаболитов из связанного или депонированного состояния 6. Прямое химическое действие вне клеток 7. Прямое физическое действие на поверхность клеток | Холиномиметики (ацеклидин) – агонист** Холинолитики (атропин) – антагонист** Активаторы МАО (резерпин) Ингибиторы МАО (ниаламид), Ингибиторы ХЭ (прозерин, БОВ) Ингибиторы АПФ (каптоприл), ЦОГ (аспирин), Н+-К+-АТФазы (омепразол), Активаторы АЦ (кофеин) Ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ТМП, метотрексат), ДНК-полимеразы (ацикловир) Дифенин, новокаинамид, новокаин Вератридин Верапамил, дилтиазем Дигидропиридин Амиодарон, хлорпропамид Диазоксид, миноксидил Сердечные гликозиды (дигоксин) Диуретики (фуросемид) Амитриптилин, кокаин, эфедрин, резерпин Либераторы гистамина (этилморфин) Антациды, хелатобразователи Вещества, раздражающие или защищающие поверхность кожи и слизистых (пасты, присыпки…) |
| * рецепторы-каналы | * рецепторы, сопряженные с эффектором через G-белки (Gs, Gi) | * рецепторы, прямо контролирующие функции трансмембранных эффекторных ферментов | * «генно-активные» рецепторы, регулирующие экспрессию генов и контролирующие транскрипцию ДНК |
| N-ХР, ГАМК-рец., ВАК-рец. глицина, глутамата, аспартата. Не требуют предварительного фосфорилирования посредников. Эффект реализуется в течение 0,2 миллисекунд | Изменяют функцию ферментов или ионных каналов через мессенджеры (вторичные посредники) – цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИТФ, Са++-кальмодулин и др. Эффект реализуется в течение 500 миллисекунд | Протеинкиназа (тирозинкиназа, серинкиназа) – фосфорилируют белки и усиливают аллостерическую регуляцию гормональным лигандом длительности эффекта (инсулин) | Стероидные и тиреоидные гормоны – эффект реализуется через 30 мин – час (необходимо время для синтеза новых белков) и продолжается несколько часов или дней после прекращения действия гормона |
Количество рецепторов при длительном воздействии агониста ↓, при действии антагониста - ↑.
| ** агонист (agonistes – соперник, agon – борьба, греч.) – вещество, которое при взаимодействии с рецептором вызывает в нем изменения, приводящие к биологическому эффекту | |
| - полный агонист – вызывает максимальный эффект пропорциональный количеству активированных рецепторов (морфин >> анальгезия >> эйфория >> ↓ ДЦ) | - частичный агонист – не вызывает максимального эффекта пропорционального дозе при оккупации всех рецепторов (бупренорфин >> анальгезия >0 эйфория >0 ↓ ДЦ) |
| ** антагонист (antagonisma – борьба, соперничество, anti – против, греч.) – вещество не вызывает эффекта при взаимодействии с рецептором, но вызывает уменьшение или устранение эффекта агониста | |
| - конкурентный антагонист – обратимо связывается с тем же рецептором, что и агонист; при увеличении концентрации агониста эффекты антагониста устраняются и наоборот | - неконкурентный антагонист – необратимо связывается с другими участками макромолекулы, не относящимися к специфическому рецептору, но взаимосвязанными с ним |
| агонист-антагонист – вещество вызывает эффект, но устраняет действие другого агониста |
Взаимодействие ЛВ
| Желательное | Нежелательное |
| Полезно, повышает эффективность терапии (ЛВ разного механизма действия при ГБ) | Вредно, приводит к увеличению числа и выраженности побочных эффектов |
Комбинированное действие ЛВ
| При одновременном использовании нескольких ЛВ может изменяться выраженность, характер и продолжительность основного, побочного и токсического действия веществ. | ||||
| Фармакологическое (в организме) | Фармацевтическое (вне организма) | |||
| Фармако-кинетическое | Фармако-динамическое | Химическое, физико-химическое | Несовместимость – результат прямого физ-хим. взаимодействия между ЛВ при изготовлении лек, форм, хранении, смешивании в одном шприце (образование недеятельных, малоактивных и непригодных для использования продуктов: образование нерастворимых веществ, коагуляция лекарственных форм, расслоение эмульсии, отсыревание и расплавление порошков в связи с их гигроскопичностью, нежелательная адсорбция активных веществ, образование осадка, изменение цвета, вкуса, запаха и консистенции лекарственной формы) → ↓ фармакотерапевтической активности. | |
| Изменение всасы-вания, биотранс-формации, транс-порта, депониро-вания и выведения одного из веществ. ЛВ взаимодейст-вуют на расстоя-нии от места при-ложения действия, изменяя концент-рацию в плазме или тк., а значит и в месте действия препаратов (индукция ферментов, конкуренция за связь с белками крови). Бутадион + дикумарин. | Взаимодействие прямое или кос-венное) на уровне рецепторов, кле-ток, ферментов, органов и физио-логических сис-тем: одно вещест-во может усилить или ослабить действие другого. -синергизм*, -антагонизм*, -синергоантаго-низм*. Действие обоих препаратов направлено на одно и тоже место (рецептор) | Образование комплексов (ЭДТА, пеницилламин), адсорбция (уголь активированный), инактивация (протамина сульфат, унитиол). Используется при передозировке или остром отравлении. | ||
| Физическое | Химическое | Физиоло-гическое | ||
| Адреналин разрушается в щелочной среде. | Кислоты инактивируют-ся щелочами | Одно вещество снимает эффект другого: морфин и налоксон. |
| Фармакокинетическое взаимодействие (варианты) | |||
| Нарушение всасывания | Нарушение транспорта | Нарушение биотрансформации | Нарушение выведения |
| В ЖКТ связывание веществ адсорбентами, анионообменными смолами (холестирамин). Образование неактивных хелатных соединений или комплексов (тетрациклин с ионами Fe, Ca++, Mg++). М-миметики ↑ перистальтику → ↓ всасывания дигоксина. Барбитураты ↓ транспорт гризеофульвина через слизистую оболочку кишечника. Дифенин ↓ фолатдеконьюгазу → ↓ всасывание вит.Вс. | НПВС вытесняют из связи с белками крови антикоагулянты группы кумарина → кровотечения; или сахароснижающие СА (бутамид) → гипогликемическая кома. | ↑ Активности ферментов печени под действием барбитуратов → ↓ эффективности ЛВ. Аллопуринол (противоподагрическое ЛВ) ↑ токсичность меркаптопурина (противоопухолевое ЛВ) → ↓ кроветворения. Тетурам → ↓ альд-ДГ → нарушение нормального метаболизма этанола → ↑ токсичность алкоголя. | Изменение рН мочи → ↑ или ↓ ионизация веществ (чем < степень иониза-ции вещества, тем > его липофильность, и > его реабсорбция). Более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания используют натрия гидрокарбонат. Для подкисления – аммония хлорид. Пробенецид нарушает секрецию в почечных канальцах пенициллина и пролонгирует его д-е. |
| Фармакодинамическое взаимодействие (варианты) | |||
| *- синергизм (synergos – действующий вместе, греч.) – усиление или содружественное действие препаратов – увеличение конечного эффекта (одно вещество усиливает действие другого – однонаправленное действие препаратов) | |||
| Прямой | Косвенный (непрямой) | Суммация (аддиция) | Потенцирование |
| – оба ЛВ действуют на один субстрат (пилокарпин + ацеклидин). | – ЛВ с разной локализацией действия (адреналин + атропин). | - additio – прибавление, лат. – простое суммирование эффектов каждого вещества, действующего на одни и те же рецепторы. Инфрааддитивное д-е – два препарта оказывают одинаковое действие, как 2+2=4 (эфир + хлороформ, АН + карбахолин). | – общий эффект превышает сумму (1+1=3) эффектов обоих веществ, действующих на различные рецепторы. Супрааддитивное действие значительное усиление эффекта, если один препарат превышает эф-ть другого (прозерин + дитилин, ИМАО + фенамин, ТМП + СА). |
| При синергизме могут развиться токсические эффекты: Адреналин ↑ АЦ → ↑ цАМФ в тканях + теофиллин ↓ ФДЭ → ↑ цАМФ в тканях → чрезмерная стимуляция миокарда, дегенеративные изменения в нем. | |||
| *- антагонизм – способность одного вещества уменьшать/устранять эффект другого (разнонаправленное действие препаратов). Действие препарата противоположно действию другого ЛВ. | |||
| Прямой (конкурентный) | Косвенный (непрямой) | Односторонний | Двусторонний |
| – действие ЛВ на один субстрат (СА + ПАБК, пилокарпин + атропин, морфин + налоксон). | – воздействие на разные рецепторы (пилокарпин + адреналин, гистамин + адреналин). | односистемный – (атропин + пилокармин). | двусистемный – (кислоты + щелочи, атропин + прозерин). |
| *- синергоантигонизм – одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются | |||
| на фоне a-блокаторов действие адреналина уменьшается на a-АР и увеличивается действие на b-АР. |