Фв: флаконы с порошком по 0,5 и 1,0

Кетамин (Ketamine, Calypsol). Кетамин можно рассматривать как производное мощного галлюциногенного наркотического средства фенциклидина.

Механизм действия: Кетамин связывается с фенциклидиновым участком аллостерического центра NMDA-рецептора и блокирует его. NMDA-рецепторы сопряжены с кальциевыми каналами на мембране нейрона, их эндогенным лигандом является глутаминовая кислота, которая обеспечивает открытие канала. При блокаде аллостерического центра рецептора его сродство к глутаминовой кислоте резко падает и обычные концентрации медиатора уже неспособны активировать рецептор и открыть канал. Прекращение тока ионов кальция через пресинаптическую мембрану нарушает экзоцитоз медиатора, а прекращение тока ионов кальция через постсинаптическую мембрану – нарушает генерацию длительных возбуждающих потенциалов.

Основное влияние кетамина осуществляется на рецепторы таламокортикальных областей мозга, которые принадлежат ретикулярной фармации. В итоге, устраняется стимулирующее влияние этой системы на корковые структуры.

ФК: после внутривенного введения наркоз возникает уже через 1-2 минуты и продолжается 15-20 мин. После внутримышечного введения скорость наступления наркоза замедляется (возникает через 3-4 мин), но его длительность увеличивается до 40 мин. Кратковременность действия кетамина обусловлена его перераспределением из ткани мозга в жировую и мышечную ткань, а также деметилированием в печени.

ФЭ:

1. Кетамин вызывает диссоциативную анестезию, которая характеризуется сочетанием анальгезии (потерей болевой чувствительности), амнезии (потерей памяти на период действия кетамина) и кататонии (обездвиженностью) при сохранении сознания у пациента.

2. Кетамин не снижает мышечный тонус и не вызывает миорелаксации, напротив, он способен несколько усиливать рефлексы (в том силе гортанные и глоточные), что затрудняет проведение интубации трахеи.

3. После применения кетамина возникает длительная анальгезия (около 3-4 часов), полагают, что это связано с образованием в печени фармакологически активного метаболита норкетамина. В большей степени кетамин понижает соматическую и в меньшей степени висцеральную чувствительность, поэтому его редко применяют при операциях на внутренних органах.

4. Кетамин – единственный анестетик, который способен оказывать стимулирующее влияние на силу сердечных сокращений, увеличивать АД и СВ. Полагают, что это связано с его способностью нарушать обратный захват катехоламинов. В итоге повышается уровень катехоламинов в синапсах симпатической нервной системы и усиливается ее влияние на миокард и артериальные сосуды. Поэтому кетамин часто применяют у пациентов с гипотонией, после кровопотери.

Чаще всего кетамин применяют в качестве вводного наркоза, изредка – для поддержания наркоза при относительно непродолжительных операциях.

НЭ:

1. Кетамин усиливает мозговой кровоток, повышает внутричерепное давление и потребность мозга в кислороде.

2. Повышение артериального давления на фоне кетамина может привести гипертоническому кризу.

3. Кетамин усиливает выход ионов калия из мышц, поэтому его нельзя сочетать с деполяризующими миорелаксантами (сукцинилхолином), которые также увеличивают выделение калия из мышц. При совместном применении кетамина и сукцинилхолина возможно развитие гиперкалиемии и остановка сердца.

4. Галлюцинаторный синдром – возникает после выхода из наркоза, характеризуется дезориентацией в пространстве, красочными зрительными галлюцинациями, которые носят иногда устрашающий характер, осязательными галлюцинациями. Данный эффект может быть предупрежден введением дроперидола или диазепама.

ФВ: ампулы 5% раствора по 2 и 10 мл.

Натрия оксибутират (Natrii oxybutyras, GOBA). Является натриевой солью g-оксимасляной кислоты. Механизм действия: ГОМК легко проникает через ГЭБ в ЦНС, где превращается путем транаминирования в эндогенный медиатор g-аминомасляную кислоту. ГАМК активирует ГАМК_А-рецепторы, которые сопряжены с хлоридными каналами. Поступление ионов хлора в клетку вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны (снижается возбудимость нейрона). Сама по себе ГОМК является агонистом ГАМК_В-рецепторов, которые локализованы на пресинаптической мембране холинергических и адренергических синапсов и тормозят выделение медиатора в синаптическую щель.

ГАМК-рецепторы располагаются главным образом в корковых структурах мозга, поэтому ГОМК влияет преимущественно на кортикальные функции и рефлексы спинного мозга.

ФК: после внутривенного введения наркоз возникает через 0,5 ч и продолжается до 1,5-3,0 часов. При внутримышечном или пероральном введении скорость наступления наркоза замедляется (развивается через 1 час), но его длительность существенно не меняется.

ФЭ:

1. Введение ГОМК вызывает наркоз с выраженной миорелаксацией, но неполным выключением рефлексов, поэтому достаочно часто ГОМК применяют при хирургическом осмотре у маленьких детей, это позволяет устранить сопротивление ребенка врачебному осмотру, но при этом сохраняются диагностически значимые рефлексы.

2. В малых дозах ГОМК применяют иногда в расчете на успокаивающее и снотворное действие.

3. ГОМК оказывает антигипоксическое действие (повышает устойчивость ткани к гипоксии). Полагают, что это связано с тем, что часть ГОМК превращается в янтарный полуальдегид и состема ГОМК/полуальдегид выступает в роли альтернативного переносчика протонов в обход дыхательной цепи митохондрий, устраняя ацидоз и накопление недоокисленных продуктов.

4. ГОМК практически не влияет на работу дыхательного, сосудодвигательного центра, уровень АД и ВЧД.

5. ГОМК оказывает слабое ноотропное действие (улучшает когнитивно-мнестические функции нервной системы).

В настоящее время ГОМК применяется достаточно редко. Обычно это средство используют для поддержания наркоза, при обезболивании родов, у лиц с черепно-мозговыми травмами.

НЭ: ГОМК относительно малотоксичное средство. При быстром внутривенном введении возможно подергивание мышц конечностей и языка, развитие рвоты. Во время выхода из наркоза иногда наблюдается двигательное и речевое возбуждение.

ФВ: ампулы 20% раствора по 10 мл

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Жена же Лотова оглянулась позади его, и стала соляным столпом

Бытие, 19:26

Противопаркинсоническими называют лекарственные средства, которые применяют для лечения болезни или синдрома Паркинсона. Паркинсонизм (болезнь Паркинсона, дрожательный паралич) – хроническое прогрессирующее заболевание при котором поражаются ядра экстрапирамидной нервной системы. Клиническая картина Паркинсонизма включает 4 основных синдрома:

· Ригидность мышц – повышение тонуса скелетных мышц и затруднения при совершении пассивных движений;

· Олигокинезия – заторможенность, обеднение движений (возможна олигомимия - маскообразное лицо, лишенное мимики); брадифрения – психическая и аффективная (чувственная) заторможенность;

· Тремор – стереотипное ритмичное дрожание головы и рук, которое усиливается в покое и исчезает во время сна;

· Синдром вегетативных нарушений – слюнотечение, повышенная потливость, сальность кожи (эти симптомы обусловлены преобладанием тонуса блуждающего нерва).

Развитие болезни Паркинсона сопровождается изменением психики человека – возникает психическая заторможенность, депрессия, мышление пациента вязкое, речь монотонная с преобладанием уменьшительно-ласкательных оборотов, возможны быстрые переходы от благодушия к дисфории.

Физиология и патофизиология экстрапирамидной системы. Экстрапирамидная система представлена 3 основными центрами: paleostriatum (бледным шаром), neostriatum (хвостатое ядро и скорлупа) и s. nigra (черное вещество).

Схема 1. Слева представлены нормальные взаимоотношения между компонентами экстрапирамидной системы: наблюдается балланс дофамин- и холинергических влияний на нейроны хвостатого ядра (neostriatum). Справа представлена картина, которая имеет место у пациента с паркинсонизмом: усиление холинергических влияний на фоне недостатка тормозных дофаминергических импульсов. Ach – ацетилхолин, Glu – глютаминовая кислота, Da – дофамин.

В норме холинергические a-мотонейроны спинного мозга находятся в состоянии постоянной активности и повышают тонус мышц. Функция мотонейронов спинного мозга тормозится ГАМК-ергическими нейронами бледного шара через ГАМК_В-рецепторы, расположенные на a-мотонейронах (при этом тонус мышц понижается). В свою очередь, хвостатое ядро также имеет ГАМК-ергические нейроны, которые тормозят бледный шар, при этом прекращается угнетение мотонейронов спинного мозга и тонус мышц повышается.

Полноценный контроль мышечного тонуса в экстрапирамидной системе осуществляется путем взаимодействия возбуждающих глутаматергических нейронов коры, тормозных дофаминергических нейронов черного вещества и возбуждающих холинергических нейронов хвостатого ядра.

Во время физической активности глутаматергические нейроны коры головного мозга через NMDA-рецепторы стимулируют холинергические нейроны хвостатого ядра, а те, в свою очередь, повышают активность тормозных ГАМК-ергических нейронов, за счет которых хвостатое ядро тормозит бледный шар. Выключение бледного шара приводит к растормаживанию мотонейронов и повышению тонуса мышц.

В покое активируются дофаминергические нейроны черной субстанции. Они выделяют дофамин, который стимулирует постсинаптические D₂-рецепторы, и тормозят тем самым холинергические нейроны хвостатого ядра. Кроме того, дофамин, выброшенный нейронами черной субстанции, стимулирует пресинаптические D₁-рецепторы, которые располагаются на терминалях возбуждающих глутаматергических нейронов коры, и вызывает торможение этих нейронов (уменьшая тем самым их влияние на холинергические нейроны хвостатого ядра). В итоге, ГАМК-ергические нейроны хвостатого ядра остаются неактивными и прекращают оказывать тормозящее действие на бледный шар, он, в свою очередь, начинает тормозить a-мотонейроны спинного мозга, снижая тонус мышц.

При паркинсонизме происходит гибель дофаминергических нейронов черной субстанции и тонус холинергических нейронов хвостатого ядра остается повышенным как при нагрузке, так и в покое. Глутаматергические нейроны коры постоянно стимулируют холинергические нейроны хвостатого ядра и те, в свою очередь, поддерживают ГАМК-ергические нейроны в активном состоянии. Таким образом, хвостатое ядро постоянно тормозит бледный шар и он не оказывает сдерживающего влияния на активность a-мотонейронов и тонус мышц остается повышенным как в покое, так и при нагрузке.

Таким образом, при паркинсонизме имеет место дефицит дофаминергических влияний при усилении глутамат и холинергических влияний на тонус нейронов хвостатого ядра.

Классификация противопаркинсонических средств:

I. Средства, активирующие дофаминергические процессы:

1. Предшественники дофамина – леводопа;

2. Агонисты дофаминовых рецепторов – бромокриптин, перголид;

3. Средства, торомозящие метаболизм леводопы:

A Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы – карбидопа, бензсеразид;

B Ингибиторы МАО-В – селегилин;

C Ингибиторы КОМТ – толкапон.

4. Средства, увеличивающие выделение дофамина – амантадин.

II. Средства, блокирующие М,Н-холинорецепторы в ЦНС: тригексифенидил, бипериден.

Леводопа (Levodopa, Dopar). Леводопа – левовращающий изомер диоксифенилаланина, используется для восполнения дефицита дофамина в ядрах экстрапирамидной системы. Поскольку ГЭБ непроницаем для медиаторов (в том числе и дофамина), применение для лечения паркинсонизма самого дофамина бессмыслено и не позволяет добиться терапевтического эффекта. Леводопа будучи предшественником дофамина способна проникать через ГЭБ.

Механизм действия: В ядрах ЦНС леводопа подвергается декарбоксилированию до дофамина, который восполняет собственный дефицит в нейронах черной субстанции экстрапирамидно системы. Воздействуя на D₂-рецепторы холинергических нейронов хвостатого ядра, дофамин снижает их активность и уменьшает стимулирующее воздействие этих нейронов на ГАМК-ергические нейроны бледного шара. Растормаживание бледного шара способствует снижению тонической активности a-мотонейронов спинного мозга и снижению мышечного тонуса.

ФК: После перорального введения леводопа всасывается в кишечнике активным транспортом при помощи переносчика для ароматических аминокислот. Богатая белком пища замедляет всасывание леводопы, т.к. ароматические аминокислоты конкурируют с ней за молекулы переносчика. Однако, процессу всасывания подвергается только около 10% введенной дозы, т.к. 90% лекарства разрушается до дофамина под воздействием ДОФА-декарбоксилазы кишечника. К сожалению, из всосавшихся 10% леводопы только 1-3% дозы поступает в нервную систему, а остальное подвергается разрушению ДОФА-декарбоксилазой крови и периферических тканей. При применении леводопы следует помнить, что витамин В₆ (кофермент ДОФА-декарбоксилазы) усиливает периферический метаболизм леводопы и тем самым снижает ее активность.

Схема 2. Метаболизм леводопы: слева поступление леводопы в ЦНС в обычных условиях, справа – та же картина при блокаде активности ДОФА-декарбоксилаз периферических тканей.

Метаболизм леводопы протекает при участии ДОФА-декарбоксилазы, которая переводит ее дафамин с последующим окислением ферментативными системами МАО и КОМТ до гомованилилминдальной кислоты.

ФЭ: Леводопа уменьшает ригидность и олигокинезию у пациентов с болезнью Паркинсона, но чрезвычайно слабо влияет на тремор. Леводопа наиболее эффективна в первые несколько лет приема, однако, со временем ее эффект снижается, а количество нежелательных эффектов начинает увеличиваться.

НЭ: При приеме леводопы нежелательные эффекты связаны в первую очередь с накоплением дофамина в ядрах ЦНС (центральные нежелательные эффекты) и периферических тканях (периферические эффекты).

Периферические нежелательные эффекты:

· Нарушения сердечного ритма, развитие приступов стенокардии, полиурия. Тахикардия и аритмия обусловлены активацией под влиянием дофамина b-адренорецепторов миокарда. Полиурия связана с расширением сосудов клубочков почек, которые несут дофаминовые D₁-рецепторы, стимулируемые дофамином.

· Анорексия, тошнота и рвота. Данные эффекты развиваются практически у каждого пациента, которому назначают даже минимальные дозы леводопы. По мере применения развивается привыкание и дозу в дальнейшем можно повышать до терапевтически значимой. Развитие рвоты связано со способностью дофамина стимулировать D₁ и D₅ рецепторы желудка, а также D₂-рецепторы триггерной зоны рвотного центра продолговатого мозга. Триггерная зона располагается в области дна IV желудочка и лежит кнаружи от ГЭБ, поэтому ее возникновение связано не с концентрацией дофамина в ЦНС, а с его содержанием в крови и периферических тканях.

Центральные нежелательные эффекты:

· Ортостатическая гипотензия. Ортостатическая гипотензия возникает примерно у ⅓ пациентов, которые принимают леводопу и связана, как полагают, со способностью дофамина стимулировать адренорецепторы продолговатого мозга и снижать интенсивность симпатических сосудосуживающих влияний вазомоторных центров ЦНС.

· Оральный гиперкинез – облизывание, оскаливание, почмокивание.

· Хореические гиперкинезы – быстрые насильственные, неконтролируемые движения, обусловлены резким возрастанием концентрации дофамина, после приема леводопы.

· Мышечные дистонии – внезапное застывание в аномальной позе, связано с падением концентрации дофамина перед очередным приемом лекарства.

· Феномен «включения-выключения» или «on-off»-феномен – внезапные переходы от движения к полной неподвижности.

· Тревога, бессонница, ночные кошмары – связаны с влиянием дофамина на систему ядер шва (гипногенная зона мозга).

· Зрительные галлюцинации, бред, психоз – обусловлены стимуляцией D₂-рецепторов лимбической системы.

· Синдром «отмены» – возникает при внезапном прекращении приема леводопы, после длительного ее использования. Проявляется полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, дыхательной и сердечной недостаточностью. Для купирования этого состояния необходимо внутривенное введение леводопы, апоморфина или бромокриптина.

К достаточно редким нежелательным эффектам леводопы относят мидриаз и повышение внутриглазного давления (влияние на адренорецепторы радужки), гемолитическая анемия, гепато- и нефротоксичность, нарушения вкуса и обоняния, приапизм, окраска секретов (слюна, пот, слезная жидкость) в коричневый цвет.

Режим дозирования: Лечение леводопой начинают с минимальных доз (120-250 мг 4-6 раз в день), которые постепенно увеличивают до создания оптимального эффекта. Увеличение дозы проводят 1 раз в 2-3 дня на 500-1000 мг. Как правило, поддерживающая доза при монотерапии леводопой составляет 1,5-8,0 г/сут. При возникновении нежелательных эффектов центрального типа («on-off»-феномен и др.) рекомендуется перейти на более частый прием дробных доз или использовать препараты леводопы продленного действия. При возникновении гиперкинезов иногда помогают «лекарственные каникулы» - отказ от приема леводопы на 3-21 дня.

ФВ: таблетки по 0,25

Ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы. Карбидопа (Carbodopa), Бенсеразид (Benserazide). Эта группа лекарственных средств, которые сами по себе не оказывают терапевтического эффекта (противопаркинсонического действия).

Механизм действия: Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы не проникают через ГЭБ. Они конкурируют с леводопой в периферических тканях за активный центр фермента и, связываясь с ним, препятствуют декарбоксилированию леводопы в дофамин. Таким образом, на периферии (кишечник, печень, легкие) разрушение леводопы прекращается и бóльшая часть лекарственного вещества (около 10%) достигает ЦНС. В то же время, активность ДОФА-декарбоксилазы ЦНС не нарушается и леводопа без помех превращается в дофамин, который оказывает свое терапевтическое действие.

При лечении паркинсонизма ингибиторы ДОФА-декарбоксилаз используют совместно с препаратами леводопы (эффект потенцирования). Т.о., на фоне применения ингибиторов можно вводить меньшие дозы леводопы. Как правило эффективная доза комбинированных препаратов леводопы и ингибиторов составляет 0,5-1,0 г/сут леводопы и 100-200 мг/сут ингибитора.

Прекращение периферического декарбоксилирования леводопы снижает концентрацию дофамина в периферических тканях и уменьшает частоту и выраженность периферических нежелательных эффектов (гипотензии, тошноты, рвоты, полиурии). В то же время, усиление поступления леводопы в ЦНС чревато возрастанием частоты и выраженности центральных нежелательных эффектов (гиперкинезов, психозов, бессонницы и др.).

ФВ: Синемет (Sinemet,) таблетки по 250 мг, содержащие 200 мг леводопы и 50 мг карбидопы; Мадопар (Madopar) капсулы по 125 и 250 мг, содержащие 100 и 200 мг леводоы соответственно в комбинации с 25 и 50 мг бенсеразида.

Селегилин (Selegiline, Deprenyl, Niar). Механизм действия. Является избирательным ингибитором МАО типа B. В организме человека присуствует две изоформы фермента МАО:

· МАО-А – располагается преимущественно на периферии (кишечник, печень, легкие) и в меньшей степени в ЦНС; проводит окислительное дезаминирование норадреналина, серотонина, дофамина, тирамина.

· МАО-В – располагается преимущественно в ЦНС и в меньшей степени на периферии, проводит окислительное декарбоксилирование дофамина и тирамина.

В дозах менее 10 мг/сут селегилин связывается практически исключительно с активным центром МАО-В и нарушает способность этого фермента разрушать дафамин. Следовательно, на фоне селегилина эффект леводопы усиливается и продлевается. Это объясняется тем, что замедляется разрушение дофамина, который образуется из леводопы.

ФЭ: Сам по себе селегилин оказывает лишь минимальный антипаркинсонический эффект. Это может быть связано с тем, что эндогенного дофамина у лиц страдающих паркинсонизмом недостаточно. Однако, в комбинации с препаратами леводопы селегилин позволяет усилить ее эффект.

Показано, что селегилин замедляет прогрессирование заболевания. Возможно, что это связано с его антиоксидантным эффектом и способностью защищать дофаминергические нейроны черной субстанции от повреждающего действия свободных радикалов. К сожалению, через 1-2 года терапевтический эффект селегилина заметно ослабевает.

Показания и режим дозирования: Лечение паркинсонизма у пациентов с ухудшающимся ответом на терапию леводопой. Селегилин назначают внутрь в 2 приема по 5 мг утром и в полдник.

НЭ: Подобно ингибиторам периферической ДОФА-декарбоксилазы селегилин увеличивает частоту и выраженность центральных нежелательных эффектов леводопы.

В процессе метаболизма селегилина образуется амфетамин, который оказывает выраженное стимулирующее влияние на ЦНС, вызывая возбуждение, спутанность сознания, параноидные психотические реакции, повышение артериального давления.

Поскольку селегилин не нарушает активность МАО-А он не препятствует разрушению других аминов и не вызывает гипертонической реакции при употреблении в пищу продуктов, богатых этими аминами.

Применение с аналогичными целями неселективных ингибиторов МАО-А и В неприемлемо. При этом нарушается дезаминирование не только дофамина, но и других биогенных аминов (тирамина, серотонина), которые содержатся в ряде продуктов питания, технология производства которых связана с процессами ферментации. Употребление в пищу этих продуктов приводило бы у таких пациентов к развитию гипертонических кризов по типу «сырного» и «серотонинового» синдромов, описанных у лиц, которые принимают ингибиторы МАО для лечения депрессии.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Толкапон (Tolcapone, Tasmar). МД: Является обратимым ингибитором КОМТ. При приеме внутрь, толкапон хорошо всасывается и проникает через ГЭБ в ЦНС. Связываясь с активным центром КОМТ он препятствует метилированию катехоламинов (в том числе и дофамина) и скорость метаболизма дофамина замедляется.

Показания и режим дозирования: Толкапон дополняет антипаркинсонический эффект других лекарственных средств, тормозящих метаболизм леводопы. Чаще всего его применяют в сочетании с селегилином, ингибиторами ДОФА-декарбоксилаз в дополнение к терапии леводопой у пациентов, которые плохо переносят монотерапию леводопой или недостаточно отвечают на нее. Толкапон применяют внутрь по 100-200 мг 3 раза в день во время еды.

НЭ: Наиболее частым нежелательным эффектом является диарея, которая развивается через 2-4 месяца регулярного применения толкапона и связана с усилением перистальтики кишечника. Толкапон увеличивает частоту и выраженность центральных нежелательных эффектов леводопы, оказывает гепатотоксическое действие. Справедливости ради, следует отметить, что гепатотоксическое действие толкапона привело к запрещению его применения в ряде европейских стран. В настоящее время проводятся интенсивные клинические испытания менее токсичных ингибиторов КОМТ – энтокапона и нитекапона.

ФВ: таблетки по 100 и 200 мг.

Бромокриптин (Bromocriptin, Parlodel). Производное алкалоидов спорыньи. Механизм действия: Бромокриптин является агонистом постсинаптических D₂-дофаминовых рецепторов.

ФК: Определенным недостатком бромокриптина является его неблагоприятные фармакокинетические свойства. Высокая пресистемная элиминация приводит к тому, что уже во время первого прохождения через печень, после приема внутрь, разрушается 70-80% принятой дозы. Кроме того, период полуэлиминации бромокриптина всего 2-4 часа, что требует его достаточно частого (3 раза) применения в течение суток.

ФЭ:

· Противопаркинсонический эффект. Бромокриптин активирует D₂-рецепторы нейронов хвостатого ядра и воспроизводит тем самым тормозящий эффект, который оказывают нейроны черной субстанции или леводопа на хвостатое ядро. Торможение хвостатого ядра приводит к активации нейронов бледного шара и усилению его нисходящих тормозных влияний на a-мотонейроны спинного мозга. В итоге, бромокриптин снижает брадикинезию и ригидность.

· Эндокринологические эффекты. Бромокриптин вызывает угнетение секреции пролактина. Этот эффект связан с влиянием на рецепторы гипофиза. В настоящее время полагают, что гипоталамический гормон пролактостатин является ни чем иным, как дофамином. Бромокриптин, стимулируя D₂-дофаминовые рецепторы гипофиза, тормозит образование и секрецию пролактина. Кроме того, показано, что бромокриптин (как и другие дофаминомиметики) нормализует уровень гормона роста: снижает патологически повышенную его секрецию и несколько повышает нормальную секрецию СТГ.

Показания к применению:

1. Лечение гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, женского и мужского бесплодия, лечение пролактином (гормонпродуцирующих опухолей гипофиза, выделяющих пролактин). Бромокриптин назначают в дозе 7,5-20 мг/сут.

2. Подавление лактации в послеродовом периоде (т.к. синтез и секреция молока определяются уровнем пролактина). Используют бромокриптин в дозах 7,5-15 мг/сут.

3. Лечение акромегалии (обусловленой гормонпродуцирующими опухолями гипофиза). Эффективные дозы составляют 1,25-5,0 мг/сут.

4. Лечение диффузной формы кистозно-фиброзной мастопатии. Показано, что бромокриптин снижает число кист и узлов в тканях молочной железы, полагают, что это связано с нормализацией секреции пролактина и соотношения эстрогенов и прогестерона. Эффективные дозы составляют 5,0-10,0 мг/сут.

5. Лечение паркинсонизма. Используют дозы 10-40 мг/сут.

Режим дозирования: Во всех случаях подбор оптимальной дозы бромокриптина проводят по следующей схеме. В 1-ую неделю его принимают внутрь по 1,25 мг на ночь, в течение второй недели – по 2,5 мг на ночь, с 3-ей недели – по 2,5 мг 2 раза в день и с 4-ой недели – по 2,5 мг 3 раза в день (что соответствует 7,5 мг/сут). При необходимости дальнейшего увеличения его проводят каждые 3 дня повышая дозу на 2,5 мг.

НЭ:

· Со стороны ЖКТ отмечаются эффекты характерные для леводопы и других дофаминомиметиков – анорексия, тошнота и рвота.

· Ортостатический коллапс при первых приемах.

· Эритромелалгия – болезненный спазм сосудов пальцев рук, который сменяется их внезапным расширением с гиперемией, отеком и жжением. Провоцирующим фактором является контакт с водой.

· Эрготизм – сочетание спазмов сосудов конечностей, внутренних органов с изменениями психики в виде галлюцинаций и бреда.

ФВ: таблетки по 0,0025; 0,004 и 0,01; капсулы по 0,004 и 0,01; раствор для приема внутрь 4 мг/5 мл (0,08%) во флак. по 100 мл

Перголид (Pergolide, Permax). Механизм действия: Перголид является полным агонистом постсинаптических D₂-рецепторов и парциальным агонистом пресинаптических D₁-рецепторов. По активности в отношении D₂-рецепторов в 10 раз превосходит бромокриптин. За счет активации постсинаптических D₂-рецепторов воспроизводит тормозящие эффекты дофамина в экстрапирамидной системе. Действуя на пресинаптические D₁-рецепторы, которые расположены на возбуждающих терминалях корковых глутаматергических нейронов, тормозит выделение глютамата и чрезмерную стимуляцию нейронов хвостатого ядра

В отличие от бромокриптина перголид не подвержен пресистемной элиминации, имеет более длительный период полувыведения (около 27 часов), что позволяет назначать его 1 раз в день. Кроме того, он более доступен по цене, что немаловажно, если учитывать чрезвычайно высокую стоимость терапии бромокриптином.

ФЭ: Для перголида характерны те же эффекты, что и для бромокриптина.

Показания для применения и режим дозирования. В настоящее время одобрено применение перголида только для лечения паркинсонизма. Прием перголида начинают с 0,05 мг на ночь в течение 2 дней, затем дозу повышают на 0,1 мг каждые 3 дня. Как правило, эффективными являются дозы 0,4-0,5 мг/сут, однако, при необходимости можно увеличивать их до 3-5 мг/сут. При плохой переносимости можно принимать перголид в 2-3 приема.

НЭ: Перголид лучше переносится, чем бромокриптин и реже вызывает ортостатический коллапс и рвоту. При длительном применении перголида возможно появление плеврального или перикардиального выпота, фиброза плевральной полости или забрюшинного пространства. Возможно развитие психотических реакций.

ФВ: таблетки по 0,00005; 0,00025 и 0,001

Амантадин (Amantadine, Midantan). Первоначально был создан как противовирусное средство из группы адамантановых производных. Его противопаркинсоническая активность была обнаружена случайно.

МД: До конца механизм действия амантадина неясен. Полагают, что в реализации его активности играют роль несколько процессов:

· Блокада NMDA-рецепторов на поверхности холинергических нейронов хвостатого ядра. В результате это блокады не происходит стимулирующего воздействия на эти клетки возбуждающих глутаматергических нейронов коры и активность холинергических нейронов понижается. При этом уменьшается активность связанных с ними ГАМК-ергических нейронов хвостатого ядра и они прекращают тормозить нейроны бледного шара. В итоге, ГАМК-ергические нейроны бледного шара снижают тонус a-мотонейронов спинного мозга и тонус скелетных мышц.

· Полагают, что амантадин может усиливать выделение дофамина в синаптическую щель из нейронов черной субстанции и тормозить его обратный нейрональный захват. В итоге, в области нейронов хвостатого ядра концентрация дофамина повышается и он оказывает тормозящее действие на холинергические нейроны, дополняя эффект амантадина, связанный с блокадой NMDA-рецепторов.

· Амантадин обладает слабой М-холиноблокирующей активностью. Поэтому он блокирует М-холинорецепторы тормозных нейронов хвостатого ядра и препятствует их активации ацетилхолином, который выделяется возбуждающими холинергическими нейронами.

ФЭ: Амантадин оказывает противопаркинсоническое действие и уменьшает выраженность акинезии, ригидности и тремора в равной мере, хотя и с меньшей эффективностью, чем леводопа. По эффективности в 15-20 раз слабее леводопы. Чаще всего амантадин используют как вспомогательное средство при лечении леводопой (для усиления ее эффекта). Терапевтический эффект леводопы развивается через 3-5 дней регулярного приема, но, к сожалению, уже через несколько недель терапии он значительно ослабевает.

Благодаря противовирусному эффекту в отношении вируса гриппа типа А амантадин используют для лечения и профилактики гриппа.

Режим дозирования: Как противопаркинсоническое средство амантадин применяют по 100-200 мг 2 раза в день внутрь.

НЭ: Чаще всего наблюдаются изменения со стороны ЦНС в виде депрессии, бессонницы, психомоторного возбуждения, галлюцинаций. В высоких (более 200 мг/сут) дозах способен вызвать судороги.

При применении амантадина возможно развитие периферических отеков и livedo reticularis – зигзагообразной пигментации кожи в виде «стрел молний» (чаще всего возникает в области лодыжек). Как правило эти симптомы исчезают через 1 месяц после регулярного применения амантадина.

М-холиноблокирующее действие амантадина может приводить к появлению сухости во рту, глотке, запорам и задержке мочи (особенно у пожилых мужчин).

ФВ: таблетки по 0,1 и 0,2.

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl, Cyclodol Romparkin). МД: Блокирует М- и Н-холинергические рецепторы, которые расположены на тормозных нейронах хвостатого ядра. В итоге, невозможна активация этих рецепторов ацетилхолином, который выделяется возбуждающими холинергическими нейронами хвостатого ядра. Поскольку тормозные нейроны хвостатого ядра остаются неактивными, оно перестает тормозить бледный шар и его активность восстанавливается – он угнетает a-мотонейроны спинного мозга и тонус мышц падает.

ФЭ: Тригексифенидил оказывает противопаркинсоническое действие и устраняет главным образом тремор, в меньшей степени воздействуя на акинезию и ригидность. Достаточно эффективно подавляет синдром вегетативных расстройств, который имеет место у таких больных (устраняет слюнотечение, потливость и др.).

Показания к применению: Учитывая чрезвычайно низкую эффективность этой группы лекарств (эффект возникает только у 10-30% пациентов), достаточно быстрое развитие привыкания и потенциально высокую токсичность данные средства используют в настоящее время достаточно редко, в основном как лекарства, дополняющие леводопу при выраженном треморе или при лечении паркинсонизма, который вызван приемом антипсихотических средств, блокирующих дофаминовые рецепторы (нейролептики).

Режим дозирования: Лечение тригексифенидилом начинают с минимальной дозы 1-2 мг/сут, которую постепенно повышают до максимально переносимой (определяют по возникновению нежелательных эффектов). Как правило, эффективные дозы тригексифенидила составляют 6-20 мг/сут

НЭ: Чаще всего наблюдаются изменения со стороны ЦНС в виде сонливости, замедления мышления, нарушения внимания, необъяснимых колебаний настроения, ярких красочных галлюцинаций и иллюзорного восприятия мира. Чаще всего эти эффекты воникают через несколько дней после применения тригексифенидила.

Несмотря на центральное М-холиноблокирующее действие, возможно появление периферических эффектов, связанных с блокадой М-холинорецепторов – сухости во рту, глотке, рези в глазах, нарушения аккомодации и светобоязни, повышения внутриглазного давления, тахикардии, запора, задержки мочи.

ФВ: таблетки по 0,001; 0,002 и 0,005.

Бипериден (Biperiden, Acineton). По механизму действия, основным фармакологическим эффектам и применению идентичен тригексифенидилу. Отличается несколько более высокой активностью, лучшей способностью устранять тремор и более редкими нежелательными эффектами со стороны ЦНС.

При лечении паркинсонизма бипериденом средние ориентировочные дозы составляют 9-12 мг/сут внутрь. Иногда используют внутривенное введение биперидена (5 мг) для купирования острых тяжелых дистонических реакций, возникающих при лечении леводопой.

ФВ: таблетки 0,002 и пролонг. в оболочке 0,004; раствор 0,5% в амп. по 1 мл.

Таблица 1. Влияние лекарственных веществ на кардинальные симптомы паркинсонизма.

Лекарственое вещество	«минус» симптомы	«плюс» симптомы
акинезия	брадифрения	ригидность	тремор
Леводопа	ËËË	ËËË	ËË	Ë
Агонисты D2-рецепторов	ËË	ËËË	ËËË	ËË
Амантадин	ËË	ËË	ËË	Ë
М,Н-холиноблокаторы	Ë		ËË	ËËË

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Способствовал тому страшный эпилептический вопль Смердякова, лежавшего в соседней комнатке без сознания, – тот вопль, которым всегда начинались его припадки падучей…Зажгли огонь и увидали, что Смердяков все еще не унимается и бьется в своей каморке, скосил глаза, а с губ его текла пена.

Ф.М. Достоевский «Братья Карамазовы»

Эпилепсия – заболевание, которо<