Локализация – и –адренорецепторов. И – адреномиметики: классификация , механизм действия, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Адренорецепторы — рецепторы к адренэргическим веществам. Все адренорецепторы относятся к GPCR. Реагируют на адреналин и норадреналин. Различают несколько групп рецепторов, которые различаются по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: α1-, α2-, β1-, β2, β3-адренорецепторыЛокализация и основные эффекты

α1- и β1-рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов симпатического отдела. α2- и β2-рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической мембране тех же нейронов. На α2-рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. β2-рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На α2-рецепторы пресинаптической мембраны норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи — ингибирует собственное выделение. При действии адреналина на β2-адренорецепторы пресинаптической мембраны выделение норадреналина усиливается.

Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом:

α1 — локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.

α2 — главным образом пресинаптические рецепторы, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.

β1 — локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению артериального давления. Также локализуются в почках, являясь рецепторами юкстагломерулярного аппарата.

β2 — локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма. Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь.

β3 — находятся в жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов усиливает липолиз и приводит к выделению энергии, а также к повышению теплопродукции[.

Адреномиметики - вещества, стимулирующие адренорецепторы.

1. a-Адреномиметики

§Мезатон - стимулирует в основном a1-адренорецепторы. Суживает кровеносные сосуды. Повышает артериальное давление.

Применяется в основном для повышения артериального давления при артериальной гипотензии.

Основные побочные эффекты:

- брадикардия;

- головная боль;

- тошнота.

Нафтизин, галазолин в связи со стимуляцией a2-адренорецепторов при местном применении суживают кровеносные сосуды.

Применяются при ринитах (капли в нос)

Клофелин при резорбтивном действии (назначение внутрь, внутривенное введение) снижает артериальное давление, что связано со стимуляцией a2-адренорецепторов в центрах барорецепторного рефлекса.

Применяется при артериальной гипертензии (подробнее см. Гипотензивные средства).

Добутамин усиливает и в меньшей степени учащает сокращения сердца.

Применяется в качестве кардиотонического средства (см.Средства, применяемые при сердечной недостаточности).

Фенотерол, салбутамол, тербуталин в основном стимулируют b2-адренорецепторы. Расслабляют гладкие мышцы бронхов, снижают тонус и ритмическую сократительную активность миометрия. Относительно мало влияют на b1-адренорецепторы сердца.

Показания к применению:

- для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы;

- в акушерстве:

1)при начинающихся преждевременных родах;

2) при чрезмерно бурной родовой деятельности.

Основные побочные эффекты:

- умеренная тахикардия;

- головокружение;

- тремор.

Кленбутерол, салметерол, формотерол действуют около 12-ти часов; применяются для предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Изадрин стимулирует b1 и b2-адренорецепторы.

В связи со стимуляцией b1-адренорецепторов применяется при атриовентрикулярном блоке (сублингвально).

Действие изадрина на b2-адренорецепторы используют при бронхиальной астме (ингаляционно).

Основные побочные эффекты:

- тахикардия;

- аритмия;

- тремор;

- артериальная гипотензия.

Норадреналин стимулирует a1-,a2- и b1- адренорецепторы.

В связи со стимуляцией a1- и a2-адренорецепторов суживает кровеносные сосуды и значительно повышает артериальное давление.

В экспериментах на изолированных сердцах животных норадреналин усиливает и учащает сокращения сердца (стимуляция b1- адренорецепторов). Однако, в целом организме вызывает брадикардию, которая возникает рефлекторно в ответ на повышение артериального давления.

Норадреналин применяют как прессорное средство при артериальной гипотензии (внутривенно капельно).

Основные побочные эффекты:

- брадикардия;

- головная боль.

Адреналин стимулируют a1-,a2-,b1-и b2- адренорецепторы.

Стимулируя a1- и a2-адренорецепторы, адреналин суживает кровеносные сосуды. Однако, одновременно адреналин стимулирует b2-адренорецепторы сосудов, что ведет к их расширению. Сосуды кожи, слизистых оболочек при действии адреналина обычно суживаются, сосуды скелетных мышц - расширяются.

Стимулируя b1-адренорецепторы адреналин усиливает и учащает сокращения сердца; сердечный выброс увеличивается.

Увеличение сердечного выброса и сужение сосудов ведут к повышению среднего артериального давления. Однако, за повышением артериального давления может последовать его снижение (возбуждение b2-адренорецепторов сосудов).

В начале действия адреналина отмечают кратковременную рефлекторную брадикардию.

Стимулируя b2-адренорецепторы, адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов, активирует гликогенолиз. Показания к применению:

- анафилактический шок (внутримышечно или внутривенно);

- остановка сердца (внутрисердечно);

- бронхиальная астма (подкожно);

- открытоугольная глаукома (глазные капли);

- в сочетании с местными анестетиками для уменьшения их всасывания.

Основные побочные эффекты:

- тахикардия;

- аритмия;

- тремор;

- головная боль. Эпинефрин (Адреналина гидрохлорид, Адреналина гидротартрат, Маркаин адреналин ).

Норэпинефрин (Левофед, Норадреналина гидротартрат).

Мидодрин (Гутрон).

Фенилэфрин ( Виброцил , Инфлюнорм АПЕЛЬСИН , Инфлюнорм ЛИМОН , Инфлюнорм МАЛИНА , Ирифрин , Мезатон , Ринза , Терафлю экстра ).

Механизм действия

Препараты этой группы стимулируют α- и β-адренорецепторы и оказывают преимущественно сосудосуживающее (вазоконстрикторное) и гипертензивное действия.

Повышение активности α-адренорецепторов приводит к спазму сосудов (особенно кожи, почек и кишечника), увеличению АД, мидриазу, снижению моторики и тонуса ЖКТ, сокращению миометрия и сфинктеров, высвобождению гистамина из тучных клеток, усилению агрегации тромбоцитов.

За счет стимуляции β 1 -адренорецепторов увеличиваются частота и сила сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца, ослабляется перистальтика ЖКТ, ускоряются процессы липолиза, повышается продукция ренина в почках.

Усиление активности β 2 -адренорецепторов приводит к расширению бронхов, вазодилатации (особенно в скелетных мышцах, печени), ускорению процессов гликогенолиза, расслаблению миометрия.

Эпинефрин стимулирует α- и β-адренорецепторы. Действие норэпинефрина связано с преимущественным влиянием на α-адренорецепторы сосудов. Норэпинефрин отличается от эпинефрина более выраженным вазоконстрикторным действием, меньшим стимулирующим влиянием на функцию сердца, слабым бронхолитическим эффектом.

Мидодрин, так же как мезатон и норэпинефрин, повышает активность в основном α-адренорецепторов сосудов, незначительно влияя на β-адренорецепторы. Этот препарат обладает вазоконстрикторным и гипертензивным действиями. Не оказывает существенного влияния на ЧСС, сократимость миокарда и мышц бронхов.

Фенилэфрин стимулирует преимущественно α-адренорецепторы, мало влияя на β-адренорецепторы сердца. Фенилэфрин, в отличие от эпинефрина и норэпинефрина, не является катехоламином и мало подвержен воздействию фермента катехол-О-метилтрансферазы, принимающего участие в метаболизме катехоламинов. По сравнению с эпинефрином и норэпинефрином фенилэфрин приводит к менее резкому повышению АД, но действует более длительно.

31.Средства, стимулирующие β-адренорецепторы(β-адреномиметики):препараты,эффекты,показания и нежелательные эффекты.

К этой группе относятся адреномиметики, возбуждающие только бета-адренорецепторы. Среди них выделяют неселективные бета1-, бета2-адреномиметики (изопреналин, орципреналин) и селективные: бета1-адреномиметики (добутамин) и бета2-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол, тербуталин и др). Как результат возбуждения бета-адренорецепторов активируется мембранная аденилатциклаза и повышается уровень внутриклеточного кальция. Неселективные бета-адреномиметики увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, одновременно расслабляя гладкие мышцы бронхов. Развитие нежелательной тахикардии ограничивает их использование при купировании бронхоспазма. Напротив, селективные бета2-адреномиметики нашли широкое применение при лечении бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (хронический бронхит, эмфизема и др.), так как они дают меньше побочных эффектов (на сердце). Бета2-адреномиметики назначают и парентерально, и внутрь, однако наиболее эффективны ингаляции

Селективные бета1-адреномиметики в большей степени оказывают действие на сердечную мышцу, вызывая положительный ино-, хроно- и батмотропный эффект. Они используются как вспомогательные средства при острой и хронической сердечной недостаточности.

32.Средства, блокирующие α – адренорецепторы (α-адреноблокаторы): препараты, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Альфа-адреноблокаторы разделяют на две основные группы:

1) неселективные a-адреноблокаторы – тропафен, фентоламин, феноксибензамин, пирроксан

2) селективные a-адреноблокаторы – празозин, доксазозин, теразозин, альфузозин

Неселективные a-адреноблокаторы ослабляют эффекты катехоламинов как на a1, так и на a2-адренергические рецепторы, тогда как селективные a1-адреноблокаторы избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей.

Фармакотерапевтические эффекты селективных a-адреноблокаторо

В основе антигипертензивного действия селективных a-адреноблокаторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a-адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных ГБ.Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a-адреноблокаторов. Установлено, что селективные блокаторы aадренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a-адреноблокаторами. Селективные a1- адреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов, повышают чувствительность тканей к действию инсулина(доксазозин). Преобладание a-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других a-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. a-адреноблокаторы могут использоваться для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.для длительной терапии ГБ используются два селективных a-адреноблокатора – празозин и доксазозин. Празозин является первым, короткодействующим a-адреноблокатором. Обладая свойствами периферического вазодилататора, празозин снижает системное АД за счет уменьшения общего периферического сопротивления сосудовПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Эффект первой дозы – ортостатическая гипотензия после приема первой дозы препарата, может сопровождаться головокружением, одышкой, головной болью и, в ряде случаев, обмороком. Обморок после первой дозы празозина наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных,которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция). Тахикардия, депрессия, нервозность, бессонница,слабость, рассеянность, галлюцинации, сухость во рту, тошнота, диарея, Задержка жидкости в организме, периферические отеки, Острый полиартрит, артралгия, лихорадка

Противопоказаниями для назначения a1-адреноблокаторов являются:

Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для применения a-адреноблокаторов.

ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.

Хроническая сердечная недостаточность: по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.

Таким образом, селективные a1-адреноблокаторы, особенно доксазозин, являются эффективными антигипертензивными средствами, которые обладают рядом преимуществ: благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, мочеотделение и половую функцию у мужчин перед другими классами антигипертензивных средствВ некоторых ситуациях они более предпочтительны для длительной терапии ГБ, чем тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, например, у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями легких.

В то же время, необходимость тщательно титровать дозу для избежания развития ортостатической гипотонии, обширный спектр побочных эффектов, недоказанность органопротективных свойств, отсутствие убедительных данных о влиянии на конечные точки и прогноз заболевания у больных гипертонической болезнью, ограничивают использование этих

33. Средства, блокирующие β - адренорецепторы(β-адреноблокаторы): препараты, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Адреноблокаторы – препараты пророксана. Он обладает слабым антигипертензивным эффектом, поэтому применяется преимущественно при ситуативной гипертензивной реакции, особенно на фоне психоэмоционального стресса (обладает свойствами мягкого транквилизатора, защищающего от психоэмоционального стресса).

Бета-адреноблокаторы Различают две основные группы бета-адреноблокаторов: селективные – избирательно блокирующие бета1 адренорецепторы, и неселективные, блокирующие как бета1-, так и бета2-адренорецепторы. При лечении гипертонии в настоящее время используются, практически, только кардиоселективные бета-адреноблокаторы длительного действия, однако при сочетании гипертонии с суправентрикулярными аритмиями и/или стенокардией назначают и другие бета-адреноблокаторы. Блокада бета1-адренорецепторов ведет к снижению частоты и силы сердечных сокращений, минутного объема кровообращения, восстанавливает чувствительность барорецепторов дуги аорты , снижает активность ренин-ангиотензинового механизма почек. Предпочтительнее использовать препараты, воздействующие только на бета1-адренорецепторы или обладающие «внутренней активностью» .Бета-адреноблокаторы в первую очередь рекомендуют назначать при наличии стенокардии, перенесенного инфаркта миокарда, тахиаритмии, сердечной недостаточности. При повышенном симпатическом тонусе (высокое пульсовое артериальное давление, тахикардия), гипертрофии левого желудочка и перенесенном инфаркте миокарда их считают препаратами выбора. Бета-адреноблокаторы в низких дозах могут применяться и при сердечной недостаточности, однако широко их у таких больных не используют из-за риска декомпенсации и необходимости следить за гемодинамикой. В качестве возможных показаний к их преимущественному использованию обсуждаются беременность и сахарный диабет.

Побочные эффекты: чаще всего встречаются атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, синдром Рейно и импотенция. Липофильные препараты, например, оказывают побочное действие на ЦНС (бессонница, депрессия). Кроме того, они могут вызвать отек слизистой носа. Бета-адреноблокаторы оказывают неблагоприятное влияние на липидный обмен, повышая уровень триглицеридов и понижая уровень липопротеидов высокой плотности. Такое действие присуще в основном неселективным бета-адреноблокаторам. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью повышают содержание липопротеидов высокой плотности и незначительно — триглицеридов. Поскольку длительная блокада увеличивает плотность бета-адренорецепторов, резкая отмена, бета-адреноблокаторов может спровоцировать стенокардию, гипертонический криз и другие осложнения, вызванные повышением адренергического тонуса.

34.Средства, блокирующие α и β - адренорецепторы(α и β-адреноблокаторы): препараты, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Существуют препараты, обладающие свойствами альфа- и бета-адреноблокаторов. Кроме того, они обладают антиоксидантными свойствами. Механизм действия: конкурируют с катехоламинами за бетаадренорецепторы и периферические альфа-1 -адренорецепторы. При длительном применении влияние на альфа-адренорецепторы ослабевает и через несколько месяцев исчезает совсем.

Побочные эффекты: вызывают поражение печени, ортостатическую гипотонию, появление антинуклеарных антител и волчаночный синдром, тремор, артериальную гипотонию при анестезии, рефлекторную тахикардию. Почти не влияет на липидный обмен. Побочные эффекты те же, что у других бета-адреноблокаторов.