Примеси в лекарственных средствах. Подход к регламентированию примесей в лекарственных средствах.

Примеси в лекарственных веществах можно классифицировать по следующим признакам: источникам и путям попадания, фармакологическим свойствам, методам определения.

1. По источникам и путям попадания в лекарственные вещества примеси делятся на общие технологические, специфическиеи механические.

2. По фармакологическим свойствам примеси делятся на токсичные, существенно изменяющие фармакологические свойства лекарственного веществаи нетоксичные.

3. По способам определения все примеси можно разделить на две группы: определяемые эталоннымииопределяемые безэталоннымиметодами.

Общими технологическими примесяминазывают такие, присутствие которых в лекарственных веществах так или иначе связано с технологией их производства и использованием в этом производстве широко применяемых (общих) реактивов. Путями попадания этих примесей в лекарственные вещества являются разнообразные технологические процессы, в которых используются общие реактивы. К таким широко применяемым реактивам относятся серная и хлористоводородная кислоты, растворы аммиака, безводный хлорид кальция и др.

Сами химические процессы могут осуществляются не только в стеклянной аппаратуре, но и в металлической.

Например, подкисление реакционной массы обычно осуществляется серной или хлористоводородной кислотой. Нейтрализацию реакционной массы часто проводят не только растворами щелочей, но и известью или раствором аммиака. Сушку экстрактов часто осуществляют безводным хлоридом кальция или сульфатом натрия и др.

ГФХ и ГФХ I выделяют восемь общих технологических примесей, а именно: хлориды, сульфаты, аммоний, кальций, цинк, железо, тяжелые металлы и мышьяк.

Источниками этих общих технологических примесей являются:

· хлоридов – хлористоводородная кислота и ее соли,

· сульфатов – серная кислота и ее соли,

· аммония – аммиак и соли аммония,

· кальция – гашеная и негашеная известь, хлорид кальция;

· цинка, железа и тяжелых металлов – химическое технологическое оборудование: реакторы, продуктопроводы, кристаллизаторы и т.д.,

· мышьяка – серная кислота.

Специфическими примесяминазывают такие, которые характерны для одного или нескольких лекарственных веществах, имеющих близкое строение.

Источниками специфических примесей могут быть сырье, полупродукты синтеза или само лекарственное вещество, подвергающееся при хранении различным превращениям. Например, бруцин является специфической примесью для стрихнина нитрата. Ни в одном из других лекарственных веществ он не контролируется, поскольку сопутствует лишь стрихнину в сырье, из которого его получают (семена чилибухи). 4-Аминоантипирин контролируют в амидопирине и анальгине поскольку он является общим полупродуктом в синтезе обоих лекарственных веществ.

В подавляющем большинстве органических лекарственных веществ, в особенности содержащих гетероатомы (азот, галогены, серу и др.), сложные карбоциклические насыщенные и ненасыщенные системы, ароматические циклы с электронодонорными заместителями и другие реакционноспособные группировки, при хранении возможно образование специфических примесей. Основными реакциями, обуславливающими накопление примесей при хранении, являются гидролиз, окисление, декарбоксилирование, внутримолекулярные перегруппировки, фотохимические реакции. Вот почему, большинство лекарственных веществ имеет определенные, ограниченные сроки годности.

Механические примеси(пыль, частицы фильтрующих и других вспомогательных материалов и др.) могут присутствовать не только в лекарственных веществах, но и в их лекарственных формах.

Особенно опасно наличие механических примесей в инъекционных растворах.

Определенной гарантией отсутствия механических примесей является соблюдение санитарно-технических и технологических норм производства лекарственных средств в соответствии с международными нормами (GMP – Good Manufacturing Practice).

К токсичным примесямиз группы общих технологических примесей относятся тяжелые металлы и мышьяк. Часто специфические примеси могут быть не только токсичными (например, бруцин в стрихнина нитрате), но могут и существенно снижать основное фармакологическое действие лекарственного вещества (например, магний-ион в кальция хлориде – антагонист по действию кальций-иона при внутривенном введении) или обуславливать вредное побочное действие (например, салициловая кислота в ацетилсалициловой кислоте, обуславливающая ульцерогенное действие).

По способам определения все примеси делятся на две группы: определяемые эталоннымиибезэталоннымиметодами.

Эталонным - называют метод, в котором используется стандартный раствор определяемой примеси. Безэталонным – называют метод, в котором не используется эталонный раствор определяемой примеси.

Сами методы определения примесей делятся на химические, спектральныеи хроматографические.Химическими называют методы, основанные на проведении химических реакций, позволяющих выявить данные примеси. В спектральных методах (ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопия) о наличии примесей и их содержании можно судить по наличию дополнительных полос поглощения в спектрах и их относительной интенсивности. В хроматографических методах для обнаружения примесей используется явление разделения смеси веществ, находящихся в одной фазе при ее движении относительно другой, как правило, неподвижной фазы. В зависимости от природы фаз, их агрегатного состояния и способов регистрации разделения различают: бумажную хроматографию, тонкослойную хроматографию (ТСХ), газожидкостную хроматографию (ГЖХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), хромато-масс-спектрометрию.

Хроматографические и спектральные методы применяют, как правило, для контроля специфических примесей, а химические методы, главным образом, для контроля общих технологических примесей. Следует отметить, что спектральные и хроматографические методы бурно развиваются и все шире внедряются в анализ лекарственных веществ и препаратов.

В настоящем пособии рассматриваются лишь химические эталонные и безэталонные методы контроля общих технологических примесей, поскольку они занимают основное место в общей совокупности методов контроля чистоты лекарственных веществ.

20. Виды примесей и причины их возникновения. Методы определения примесей.

Причины возникновения примесей в лекарственных вещест­вах могут быть различны и носят вполне закономерный харак­тер. Это и плохая очистка исходного сырья, и побочные продук­ты синтеза, и механические загрязнения (остатки фильтрующих материалов - ткань, фильтровальная бумага, асбест и т. п.), остатки растворителей (спирт, вода и др.). Источником загряз­нения лекарственных веществ могут быть примеси материалов, из которых сделана аппаратура, применяемая для изготовления препарата. Металлическая аппаратура может служить источни­ком таких опасных примесей в лекарственном веществе, как свинец (из посуды), железо, медь, иногда цинк и самая опас­ная примесь - мышьяк. Примеси могут возникнуть и при нару­шении необходимых условий хранения лекарств. Так, например, при нарушении правил хранения хлороформа для наркоза (на свету, с доступом воздуха) происходит его окисление; продукты окисления - фосген и хлороводородная кислота - не только снижают его наркотическое действие, но могут привести к от­равлению больного фосгеном.

Чистоту лекарственных веществ устанавливают двумя способами:

1. С помощью специфичных и высокочувствительных химических реакций, приведенных в ОФС с указанием предельной чувствительности каждой реакции (например: предельная чувствительность реакции на ион кальция с оксалатом аммония - 0,0035 мг иона кальция в 1 мл раствора);

2. Физико-химическими методами (например: ТСХ, ФЭК, СПФ).

1. Эталонный способ - основан на сравнении исследуемого раствора с эталонным раствором, содержащем определенное количество открываемой примеси.

Эталонные растворы готовят из стандартных образцов соответствующих веществ, взвешивая массу с точностью до 1 мг и растворяя ее в воде очищенной в мерной колбе. Содержание вещества в эталоне должно быть близким к чувствительности реакции используемой для обнаружения примеси.

Испытуемые растворы готовят по методикам частных ФС. Содержание препарата в этих растворах рассчитывают таким образом, что при наличии в них предельно допустимой массы примеси ее массовая доля в % в испытуемом растворе и эталонном будет приблизительно равной. В растворах лекарственных веществ, отвечающих требованиям ФС, опалесценция или окраска не должна быть интенсивнее, чем в эталоне.

Методика: берут 2 пробирки одинакового стекла и диаметра. В первую помещают 10 мл раствора исследуемого вещества. Навеску препарата взвешивают с точностью до 0,01 г, растворяют в воде очищенной согласно частной ФС. Во вторую помещают 10 мл эталонного раствора. Затем в обе пробирки одновременно добавляют не основные, а затем основные реактивы в одинаковых количествах, перемешивают и через 5 минут сравнивают интенсивность появившейся опалесценции в проходящем свете на темном фоне. Опалесценция, появившаяся в испытуемом растворе не должна быть интенсивнее, чем в эталоне. Если для испытаний использовалась цветная реакция, то наблюдают появление окрашивания в испытуемом растворе при отраженном свете на матово-белом фоне.

2. Безэталонный способ – это установление предела содержания примеси по отсутствию положительной реакции. При этом предел содержания примеси не превышает чувствительности реакции. Если примесь недопустима, то в частной ФС указывается, что раствор, приготовленный из испытуемого лекарственного вещества, не должен давать положительной реакции на определяемую примесь. Это свидетельствует о том, что допустимое содержание данной примеси ниже предела чувствительности используемой реакции. При выполнении испытания в таких случаях не применяют эталонные растворы.

Эталоном служит приготовленный по методике ФС раствор испытуемого вещества после прибавления к нему всех реактивов, кроме основного реагента, открывающего данную примесь.

Методика: берут 2 пробирки одинакового стекла и диаметра. В первую помещают 10 мл испытуемого раствора, добавляют вспомогательные реактивы. Затем половину этого раствора помещают во вторую пробирку. Далее, к одной из частей добавляют основной реактив, дающий положительную реакцию на данную примесь. После перемешивания не должно быть заметных различий в окраске или прозрачности между эталонным и испытуемом растворами.

Требования ГФ к выполнению испытаний на чистоту:

1) достаточная степень чистоты воды, растворов и реактивов;

2) точность навесок до 0,001 г;

3) одинаковые диаметры и цвет стекла посуды;

4) одинаковые объемы реактивов;

5) одинаковая последовательность и скорость прибавления реактивов;

6) одинаковые условия наблюдения результатов испытаний.

На все перечисленные процессы большое влияние оказывает:

1. температура

2. влажность

3. Свет

4. рН среды

5. состав воздуха и другие факторы.

Способы определения недоброкачественности лекарственных веществ.

Доброкачественность определяется показателями качества сырья, продуктов. К ним относятся: внешний вид, содержание примесей в допустимых пределах и числовые показатели.

Внешний вид анализируется визуально или с помощью лупы в соответствии с групповой статьей ГФ на данный вид сырья.

К числовым показателям относятся: содержание действующих веществ, влаги, золы, экстрактивных веществ и для некоторых веществ- биологическая активность.

21.Остаточные органические растворители. Классы растворителей, методы определения.

Остаточные органические растворители — летучие растворители, которые используются или образуются на любой стадии производства фармацевтических субстанций. вспомогательных веществ или лекарственного препарата и полностью не удаляются после завершения технологического процесса.

Контролю на содержание органических растворителей подлежат фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, а также лекарственные препараты независимо от способа применения, если при их получении или очистке используются органические растворители, или они могут образоваться в процессе производства.

Нормативная документация, регламентирующая качество таких фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, а также лекарственных препаратов, должна иметь раздел «Остаточные органические растворители».

Отсутствие данного раздела в нормативной документации должно быть обосновано.

Предельно допустимое содержание органических растворителей в лекарственных средствах определяется степенью их возможного риска для здоровья человека. Эти факторы положены в основу классификации органических растворителей:

• 1 класс — высокотоксичные растворители (генотоксичные канцерогены), применяемые в фармацевтическом производстве в исключительных случаях, когда нельзя отказаться от их использования (табл.1);
• 2 класс — негенотоксичные растворители. Нормирование их в лекарственных средствах обусловлено максимально допустимым количеством, принимаемым в составе суточной дозы лекарственного средства (табл. 2);
• 3 класс — растворители низкой токсичности, содержание которых до 0,5 % не требует подтверждения (табл. 3). Содержание таких растворителей допускается и в более высоких пределах, если это регламентировано правилами Надлежащей производственной практики или иными стандартами производства.

Определение содержания остаточных органических растворителей может быть осуществлено различными валидированными методиками. Наиболее часто для этих целей используется метод газовой хроматографии.

Содержание остаточных органических растворителей в лекарственных средствах регламентируется следующим образом:

• при наличии растворителей 1 класса каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно;
• при наличии растворителей 2 класса каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно;
• при наличии растворителей 3 класса, если их суммарное содержание не превышает 0,5 %, для определения допускается применение неспецифического метода «Потеря в массе при высушивании»; если их содержание превышает 0,5 %, каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно. Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 3 класса токсичности составляет 50 мг/сут.

Условия проведения анализа на остаточные органические растворители должны быть описаны в соответствующей нормативной документации.

Указание на необходимость определения в фармацевтической субстанции или готовой лекарственной форме иных органических растворителей и условия проведения их анализа должны содержаться в соответствующей нормативной документации.

Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 1 класса токсичности

Таблица 1 — Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 1 класса токсичности Растворитель Предельное содержание, ppm Бензол 1,1-Дихлорэтен 1,2-Дихлорэтан 1,1,1-Трихлорэтан Четыреххлористый углерод

Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 2 класса токсичности

Таблица 2 — Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 2 класса токсичности Растворитель Предельное содержание, мг/сут Предельное содержание, ppm Ацетонитрил 4,1 Гексан 2,9 N,N- Ди метилацетамид 10,9 N, N- Д и метил форм а м ид 8,8 1,2-Димстоксиэтан 1,0 1.4-Диоксан 3,8 1,2-Дихлорэтен 18,7 Ксилол 21,7 Кумол 0,7 Метанол 30,0 Метилбутилкетон 0,5 Метилен хлорид 6,0 N-Метил пирроли дон 5,3 М етилцикл отеке ан 11,8

2-Метоксиэтанол	0,5
Нитрометан	0,5
Пиридин	2,0
Сульфолан	1,6
Т етрагидрофуран	7,2
Тетралин	1,0
Толуол	8,9
Трихлорэтен	0,8
Формамид	2,2
Хлорбензол	3,6
Хлороформ	0,6
Циклогексан	38,8
Этиленгликоль	6,2
2-Этоксиэтанол	1,6

Растворители 3 класса токсичности, которые подлежат нормированию в соответствии с требованиями настоящей ОФС

Таблица 3 — Растворители 3 класса токсичности, которые подлежат нормированию в соответствии с требованиями настоящей ОФС Ацетон 3-Метил-1 -буганол Анизол Метилизобутилкетон 1-Бутанол 2-Метил-1 -пропанол 2-Бутанол Метилэтилкетон Бутилацетат Пентан /л/д?я/-Бутилметиловый эфир 1-Пентанол Г ептаи 1-Пропанол Ди метил сульфоксид 2-Пропанол Диэтиловый эфир Пропилацетат Изобутилацетат Уксусная кислота Изопропилацетат Этанол Муравьиная кислота Эти л формиат Метилацетат

Нет достоверных сведений о возможном риске для здоровья человека следующей группы растворителей (табл. 4). Тем не менее, в случае использования этих растворителей производитель должен обосновать их остаточное содержание.