Фармацевтические факторы, влияющие на высвобождение лекарственных веществ из лекарственных форм

Биофармация в современной технологии лекар­ственных форм является научной основой поиска, со­здания и исследования высокоэффективных лекар­ственных препаратов. Она изучает зависимость дей­ствия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффектив­ность. В специальной литературе термин «фармацев­тические факторы» получил распространение в послед­ние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о сущест­вовании зависимости между эффективностью лекар­ственных препаратов и методами их получения. Роль фармацевтических факторов в развитии лечебного действия впервые удалось установить при исследова­нии терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям «Государственной фармакопеи» (ГФ), содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используе­мыми вспомогательными веществами и в связи с этим оказывающих различный терапевтический эффект. Тщательные исследования процессов всасывания ле­карственных веществ показали, что на терапевтичес­кую эффективность особое влияние оказывают следую­щие факторы, которые и названы фармацевтическими:

1) физическое состояние лекарственного вещества
(размер частиц, форма кристаллов, наличие или от­
сутствие заряда на поверхности частиц и др.);

2) химическая природа лекарственного вещества
(соль, кислота, основание, количество гетероциклов,
эфирные связи, комплексные соединения и т. д.);

3) вспомогательные вещества, их природа, физи­
ческое состояние, количество;

4) вид лекарственной формы и пути ее введения;

5) фармацевтическая технология.

Среди перечисленных факторов в практической деятельности провизора-технолога наибольшее значе­ние имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учи­тывать при выборе технологии лекарственных препара­тов, механизации стадий технологического процесса. Обычно химическая природа лекарственных веществ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта,, где врач указывает лекарственное вещество (соль, кислоту и т. д.) и форму. Однако при разработке новых лекарственных препаратов обяза­тельно учитывают химическую природу лекарственного вещества и рациональную лекарственную форму. На­пример, назначение амидопирина в порошках и суппо­зиториях с последующим определением этого лекар­ственного вещества в моче больных показало, что при применении амидопирина в суппозиториях он обнару­живается в моче больных через 5 мин, а в порошках — через 15—20 мин. Таким образом, при назначении амидопирина в форме суппозиториев его болеутоляю­щее действие наступает быстрее, чем при применении порошков. При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного вещества и препарата. Например, в офтальмологии применяются глазные капли, глазные пленки. В том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества — расширение зрачка для просмотра сосудов глазного дна — более рационально использовать атро­пина сульфат в глазных каплях. Наоборот, примене­ние пилокарпина гидрохлорида, используемого при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного дав­ления) , целесообразно в виде глазных пленок, так как это позволяет вводить препарат 1—2 раза в сутки по сравнению с глазными каплями, инстилляцию которых проводят через каждые 2—3 ч. Перспективны в этом плане интраокулярные лекарственные пленки, создан­ные на основе коллагена, которые так же, как и глаз­ные пленки, впервые разработаны на кафедре техно­логии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова. Пленки используются в хирургической практике. Их вводят в переднюю камеру глаза при офтальмохирур-гических вмешательствах с целью исключения повтор­ного инфицирования глаза, которое может возникнуть на 5—7-е сутки после операции. Пленки, содержащие

гентамицина сульфат, заменяли субконъюнктивальные инъекции. Коллагеновые пленки лизировались на 10— 12-е сутки. Таким образом, правильный выбор лекар­ственной формы — необходимое условие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества.

При изготовлении экстемпоральных лекарственных форм наибольшее влияние на биологическую доступ­ность оказывают физическое состояние лекарственного вещества, правильный выбор вспомогательных ве­ществ и фармацевтическая технология, которые осве­щены в материале по каждой лекарственной форме.

Правильное введение лекарственного вещества в состав лекарственной формы зависит от знания прови­зором-технологом свойств лекарственного вещества: растворимости в том или ином растворителе (в первую очередь —. в воде); степени гидрофобности и т. д. Если лекарственное вещество невозможно ввести в раство­ренном виде, то его измельчают.

ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ

Вопросам измельчения в фармацевтической техно­логии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т. д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевти­ческую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при назначении одинако­вых доз сульфадимезина микронизированного и полу­ченного в заводском производстве без дополнительно­го измельчения выявлено, что в первом случае в плаз­ме крови людей содержание вещества на 40 % выше, максимальная концентрация достигается на 2 ч рань­ше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микро-низированных увеличивалось приблизительно в 2 раза

ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспа­лительное действие.

Убедительные результаты о влиянии размера час­тиц лекарственных веществ на высвобождение и вса­сывание получены при изучении суспензий и мазей. Например, сульфадиметоксин микронизированный (3— 12 мкм), введенный животным в виде 2 % водной сус­пензии из расчета 500 мг/кг, всасывался в кровь зна­чительно быстрее по сравнению с лекарственным ве­ществом, отвечающим требованиям нормативно-тех­нической документации. Его максимальная концентра­ция через 1—2 ч составляла от 18,5 до 21,9мг/мл, в то время как в контрольной группе максимальный уровень вещества в крови достигался через 4 ч и со­ставлял лишь 5 мг/мл.

Аналогичные результаты получены при использо­вании суспензии сульфамонометоксина.

В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих усло­вий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правила и приемы технологии (см. главу 8). Техноло­гия других лекарственных форм, например суспензий, мазей, где возможно растворение или измельчение лекарственных веществ, также имеет свои особенности. Специфика технологии каждой лекарственной формы рассмотрена в соответствующих разделах курса.

3.3. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Не менее важное значение в технологии лекар­ственных форм имеет правильный выбор вспомогатель­ных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингре­диенты. Это связано не только с тем, что вспомога­тельные вещества присутствуют в каждом лекарствен­ном препарате. Будучи своеобразным «носителем» лекарственных веществ, постоянно контактируя с ни­ми, вспомогательные вещества сами обладают опре­деленными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному. Вспомогательные вещества не являются индифферент­ными и всегда так или иначе воздействуют на высво­бождение лекарственного вещества. Чаще всего в

качестве индифферентного вещества называют сахар молочный. Однако его присутствие, например, ускоря­ет всасывание тестостерона, но снижает активность изониазида. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомогательного вещества должен быть инди­видуальным по отношению к лекарственному ве­ществу.

В качестве примера рассмотрим влияние вспомо­гательных веществ на активность лекарственных ве­ществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ, наибольшее внимание уделяют основе, ее типу (гидро­фильная, гидрофобная, эмульсионная), вязкости, фи­зико-химическим свойствам и концентрации применяе­мых эмульгаторов, наличию поверхностно-активных веществ (ПАВ) и других активаторов всасывания.

Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установ­лено, например, что кислота борная не оказывает бак-териостатического действия при использовании жиро­вых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое дей­ствие проявляет образующийся раствор кислоты бор­ной. Иод, напротив, малоактивен в основах, содержа­щих большое количество воды.

Структурно-механические свойства мазевых основ, в частности вязкость и предельное напряжение сдвига, являются факторами, влияющими на скорость диффу­зии лекарственных веществ, т. е. на скорость того процесса, который происходит при наложении мази на кожу или слизистую оболочку и от которого в извест­ной мере зависит лечебный эффект. Изменение вяз­кости мазевых оскоз при введении 5—8 % аэросила приводит к увеличению пластической вязкости и тиксо-тропности систем, в результате высвобождение, напри­мер, кислоты салициловой уменьшается.

Изучено влияние реологических свойств желатин-но-глицериновых основ по величине модуля упругости (Ei), эластичности (£₂) и пластической вязкости (л) на резорбцию кислоты ацетилсалициловой из суппо­зиториев. На рис. 3.1 показано, что при концентрации желатина ниже 10 % масса плавится и резорбция лекарственного вещества (R) из таких студней незна­чительна. При повышении концентрации желатина в

	CM	СЧ
		s
		о
	X
с;		Ч
	ю

Г О О

	uJ -5,0	HI -50	; А.
	4,0	-40
	3,0	-30
	-
	2,0	-20	/У
	1,0	- 10	- ^ ! 1 1 1

0 10 20 30 40 50 С, %

Рис. 3.1. Зависимость модуля упругости (Ei), модуля эластичности (Е₂) и резорбции (R) от концентрации (С) желатина в студне при температуре 37 °С.

R

«IК Г/МЛ

! 30 |"

] j

H

10 20 30 40 Е9-Ю~&дин/см2

Рис. 3.2. Зависимость резорбции (R) кислоты ацетилсалициловой от модуля эластичности основ

студне упругость и пластичность увеличиваются и параллельно повышается резорбция. Однако при боль­ших концентрациях желатина (более 40%) упругость увеличивается, а эластичность уменьшается. При этом уменьшается также и резорбция лекарственного ве­щества. Следовательно, процесс резорбции зависит от степени эластичности (рис. 3.2).

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих

Время, ч

Рис. 3.3. Уровень стрептомицина сульфата в крови кроликов после введения его в виде суппозиториев с различными ПАВ. 1 — без ПАВ (контроль); 2 —с сорбитанолеатом; 3 —с натрия лаурил-сульфатом; 4 — с эмульсионным воском; 5 — с твином-80; 6 — уровень терапевтической концентрации стрептомицина в крови.

влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидро­фильной основы. Показана способность диметилсуль-фоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Изучено влияние ПАВ на кинетику стрептомицина сульфата, вводимого в суппозиториях, изготовленных на масле какао, к которому добавляли по 5 %: эмуль­гатор № 1, эмульгатор Т-2, полиоксил-30-олеат, твин-80, воск эмульсионный, сорбитанолеат, пентол, полиок-сил-40-стеарат или 1 % натрий-лаурилсульфат. Ре­зультаты, полученные в эксперименте, представлены на рис. 3.3. Стрептомицина сульфат ограниченно всасы­вается при ректальном введении суппозиториев, изго­товленных на масле какао. Добавление ПАВ (наилуч­ший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови кроликов терапевтические концентрации анти­биотиков (выше 15 мкг/мл) в течение 4 ч и обеспечить противотуберкулезное действие.

Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимо­действия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарственного препарата: образование

водородных связей, соединения-включения ван дер ваальсовы силы, ковалентные связи (свободноради кальные взаимодействия, реакции, связанные с пере носом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарственное ве­щество — вспомогательное вещество являются реак­ции комилексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активно­стью, могут усиливать или ослаблять основную фар­макологическую реакцию лекарственного вещества и т. д.

Интенсивность технологических процессов при про­изводстве лекарственных препаратов может сущест­венно влиять на реакцию комплексообразования, уско­ряя ее или направляя в соответствующую сторону Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие стадии, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогатель­ного веществ, интенсификация и рост числа контактов между ними.

Перспективным вспомогательным веществом в тех­нологии мазей, суппозиториев, растворов для инъек­ций, глазных лекарственных пленок и других лекар­ственных форм является коллаген (см. главу 5). Пред­полагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединения-включения типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Последнее для ряда ле­карственных веществ, имеющих с коллагеном одинако­вые функциональные группы, например карбоксила-мидные, объясняется химическим взаимодействием Перспективность применения коллагена убедительно доказана при изучении анестезирующей активности о ^ пиромекаиновых мазей, которые обеспечивают анестезию в течение 200 мин, в хо время как другие основы — от 25 до 115 мин. Это вполне удовлетворяет требованиям практической стоматологии, для нужд которой (прежде всего) разрабатывалась мазь. Кон­центрация пиромекаина в мази на основе коллагена снижена с 5 до 3 %. Правильный выбор вспомогатель-

ных веществ позволяет снизить концентрацию лекар­ственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Таким образом, при разработке состава и техно­логии любого лекарственного препарата особое внима­ние следует уделять способности высвобождения дей­ствующего вещества, которая, как показано на приме­рах, в значительной степени зависит от фармацевти­ческих факторов, в аптечной практике — прежде всего от размера частиц, правильного выбора вспомогатель­ных веществ, технологии лекарственных форм.

Контрольные вопросы

1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффек­
тивных лекарственных препаратов?

2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и
эффективностью лекарственных форм?

3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику
их высвобождения?

4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекар­
ственных препаратов и физическим состоянием лекарственных
веществ?

5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарствен­
ных веществ?

6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую
эффективность лекарственных препаратов?

7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный
выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высво­
бождение лекарственных веществ?

8. Какие факторы, с точки зрения биофармации, обеспечивают в
аптечной практике рациональную технологию лекарственных
препаратов?

Приведите конкретные примеры.

Гл ав а 4