ТЕМА ЛЕКЦИЙ №14: БИОФАРМАЦИЯ КАК ОДНО ИЗ ОСНОВНЫХ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ НАПРАВЛЕНИЙ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.

Цель лекции: Ознакомить студентов с основными теоретическими направлениями биофармации. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Биофармация(раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной ЛФ и их фармакологическим действием) появилась после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т.е. ЛП одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ; подбором вспомогательных компонентов и различием технологических процессов – т.н. фармацевтическими факторами. Каждый из перечисленных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов.

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

При назначении в одной из клиник США таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромецина), стероидных гормонов, сульфаниламиднов и др.

Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными.

Объяснение этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии – биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственные формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах Вагнера.

Особое влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов оказывают следующие факторы, которые названы фармацевтическими.

Фармацевтические факторы.

(составляют 5 групп)

1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

2) физико-химические, состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);

3) вспомогательные вещества, их природа, количество;

4) вид лекарственной формы и пути введения;

5) фармацевтическая технология.

6) Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора – технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.

7) Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Считают например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных увеличилось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.

8) Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо- жидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение – включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию – раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

9) Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7', а при пероральном – через 30'.

10) Значение технологических факторов. Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания – короче, терапевтическую эффективность. Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью лекарственного вещества в ЛФ. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул (желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения пролонгированного и дифференцированного действия.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- Теоретические и практические аспекты биофармации

- Влияние фармацевтических факторов на биологическую доступность.

- Биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность лекарственных препаратов.

- Биофармацевтические и технологические аспекты оценки качества, выбора и рационального применения синонимических препаратов.

- Биофармацевтические подходы при создании новых лекарственных форм.

- Лекарственные препараты направленного действия с заданными фармакокинетическими свойствами.

- Лекарственные формы новых поколений и терапевтические системы.

- Современная концепция зависимости действия лекарственного препарата от вида лекарственных форм, методов и способов их изготовления, пути введения в организм.

- Использование биотехнологий и нанотехнологий в создании новых лекарственных форм.

ТЕМА ЛЕКЦИИ №15: ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ (ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ) ДОСТУПНОСТИ ПРЕПАРАТОВ И РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

Цель лекции: Ознакомить студентов с биологической доступностью препаратов и ее разработками методов определения. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

В последние годы в РК значительно возрос­ло число как зарубежных, так и отечественных лекарствен­ных препаратов, предлагаемых для регистрации. Большин­ство из них (до 80 %) составляют препараты генерики — лекарственные средства, производимые различными фарма­цевтическими фирмами после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат. Генерические препара­ты содержат то же активное вещество, в той же дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее ориги­нальное средство. В то же время клиническая практика по­казала, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества в одинаковой дозе, но выпускаемые различными производителями, существенно различаются как по терапев­тической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими побочных эффектов.

Биологическое действие лекарственных веществ в зна­чительной степени определяется особенностями их попада­ния в системный кровоток, а также в те органы и ткани, в которых происходит их специфическое действие. Это свой­ство препаратов характеризует понятие биодоступности. Именно с различиями в биодоступности в большинстве слу­чаев связаны различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества.

Биодоступность (БД) — часть введенного лекарственного вещества, которая попадает в системный кровоток при перо-ральном, внутримышечном, ингаляционном и других путях введения. Очевидно, что при внутрисосудистом введении БД вещества будет равна 100 %, а при других путях введения (пероральном, ректальном, внутримышечном и т. д.) — зна­чительно ниже и почти никогда не достигает 100 %.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ ООН мерой био­логической доступности является отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назна­ченного в исследуемой лекарственной форме (А), к количе­ству всосавшегося того же лекарственного вещества, назна­ченного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (Б), то есть БД = (А: Б) • 100. Чаще всего биодоступ­ность лекарства определяют путем сравнительного изуче­ния изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови при назначении исследуемой и стандартной лекарственных форм. Если в качестве стандартной лекарст­венной формы используется раствор для внутривенного вве­дения (внутривенные инъекции, инфузии), который обеспе­чивает 100 % -ную биодоступность, можно определить абсо­лютную биодоступность (АБД). Она определяется путем измерения площади под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. Пло­щадь под кривой «концентрация — время» (AUC — аббре­виатура от англ. area under curve — площадь под кривой) — это площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = Cq/Кф где С₀ — началь­ная концентрация вещества в сыворотке крови, K_ei — кон­станта скорости элиминации). При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна об­щему количеству (дозе) препарата, попавшего в системней кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t). Этот параметр обознача­ют как AUC_f, например от 0 до 8 часов — AUC₈. Абсолютная биодоступность равна отношению AUC после введения ис­следуемым методом (перорально, внутримышечно или дру­гим) к AUC после внутривенного введения.

Важным показателем является также относительная биодоступность (ОБД), которая характеризует относитель­ную степень всасывания лекарственного вещества из испы­туемого лекарственного препарата и препарата сравнения. ОБД определяется для различных серий лекарственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. Обычно ОБД устанавливают для лекарственных препаратов при одном и том же пути введения, но можно определять ОБД и при разных путях введения. Для определения ОБД ис­пользуются данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или его экскреции с мочой после однора­зового или многократного введения. Достоверность полу­ченных результатов значительно увеличивается при исполь­зовании перекрестного метода исследования, что позволяет устранить различия, связанные с влиянием физиологиче­ского и патологического состояния организма на биодосупность лекарственного вещества.

ОБД также определяется, чтобы сравнить биодоступность двух различных лекарственных форм для внесосудистого введения одного и того же лекарственного вещества.

Для препаратов, в значительной мере подвергающихся метаболизму в печени при пероральном приеме, использу­ется понятие общая биодоступность. Общая биодоступ­ность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в ви­де метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в ре­зультате пресистемного метаболизма («эффекта первого про­хождения»).

Литература:

основная:

1. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

2. Тихонов А.И. и др.Биофармация — Xарьков. 2003— 240 с: 18 ил.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

4. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

5. Маркевич М.П. Руководство к лабораторным занятиям по биофармации.– Шымкент.– 2008.– 50 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- биологическая доступность лекарств: абсолютная и относительная

- методы определения биологической доступности

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ