Факторы, влияющие на процессы абсорбции лекарств.
Если лекарственное средство не было введено непосредственно в кровоток, то для того, чтобы оказать системное действие лекарство должно всосаться (абсорбироваться) из места инъекции (введения). Процесс абсорбции вещества представляет собой, фактически, процесс его переноса через биологические мембраны. Все лекарственные средства абсорбируются (транспортируются) через биологические мембраны 4 принципиальными способами:
· Фильтрацией (водной диффузией);
· Пассивной диффузией (липидной диффузией);
· Транспортом при помощи специфических переносчиков;
· Эндоцитозом и пиноцитозом.
Фильтрация (водная диффузия). Представляет собой перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры, которые существуют в мембране каждой клетки, а также между соседними клетками. Процесс протекает без затрат энергии, т.е. является пассивным. Диаметр пор, по которым осуществляется, водная диффузия, равен 0,35-0,4 нм, поэтому процессу фильтрации могут подвергаться лекарства с молекулярным весом не более 100-200 Да. Фильтрация не является основным путем абсорбции лекарств.
Процесс фильтрации подчиняется закону диффузии Фика:
, где
Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства;
С1 - концентрация вещества снаружи мембраны;
С2 - концентрация вещества изнутри мембраны.
Как следует из этого закона, фильтрация лекарства тем выше, чем больше его концентрация в месте введения и площадь абсорбции. Например, площадь абсорбируемой поверхности в кишечнике несоизмеримо больше, чем площадь слизистой оболочки желудка, поэтому и абсорбция вещества в кишечнике будет протекать более быстро, чем в желудке. С другой стороны, чем более «толстая» биологическая мембрана, тем медленнее через нее проникают лекарства. Например, толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем толщина кожи, поэтому и скорость абсорбции в легких будет выше, чем в коже.
Липидная диффузия. Представляет собой процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них. Этот путь абсорбции также подчиняется закону Фика, но он не зависит от размеров лекарственного вещества, а определяется лишь их липофильностью. Наиболее липофильными являются незаряженные молекулы. Липидная диффузия – основной путь абсорбции лекарств.
Все лекарственные средства можно рассматривать как слабые кислоты или слабые основания, которые имеют свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.
Схема 1. Распределение лекарственного средства между его ионизированной и неионизированной формами зависит от рН среды и рК лекарственного средства. Для наглядности гипотетическое лекарственное средство представлено со значением рК=6,5. R-COOH – слабая кислота, R-NH2 - слабое основание.
В кислой среде (если рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т.е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т.е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.
| Слабокислая среда | Слабощелочная среда | |
| R-NH3+ протонированное основание (заряженное, более водорастворимое) R-COOH протонированная кислота (незаряженная, более растворима в липидах) | R-NH2 + непротонированное основание (незаряженное, более растворимо в липидах) R-COO- + непротонированная кислота (заряженная, более водорастворимая) | Н+ протон Н+ протон |
В щелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2), т.е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.
Следовательно, абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной.
На схеме 2 показано, как повлияет изменение рН различных биологических жидкостей на абсорбцию слабой кислоты с рК=3,5 и слабого основания с рК=7,0.
Схема 2. Этапы движения лекарственного вещества в организме. Слева показано как будет изменяться ионизация слабой кислоты с рК=3,5. Справа – как будет происходить аналогичный процесс для слабого основания с рК=7,0.
Слабая кислота будет находиться в неионизированной форме в кислом содержимом желудка, тогда как в щелочной среде тонкого кишечника будет происходить ее диссоциация и молекулы кислоты приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке. В крови, среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы лекарства перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы кислоты будут выводиться в первичную мочу. Дальнейшая их судьба будет зависеть от реакции мочи: если она щелочная (рН=8,0), то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой. Однако, если реакция мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.
Слабое основание, напротив, практически не будет всасываться из желудка, где для него достаточно кислая среда и оно практически полностью ионизировано. Абсорбция слабых оснований протекает из кишечника. В крови молекулы лекарства не будут ионизироваться и поэтому достаточно легко пройдут через барьер почек и выделятся в первичную мочу. Если реакция мочи щелочная, то, оставаясь неионизированными, молекулы лекарства также быстро подвергнутся реабсорбции, однако, если реакция мочи кислая, то за счет ионизации слабое основание приобретет заряд и будет выделяться с мочой.
Таким образом, для того чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить. Данный принцип иногда используют при лечении отравлений, для ускорения элиминации токсического вещества с мочой (детоксикация по Попову).
Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Henderson-Hasselbach:
, т.е.:
если рH=рK, то или ровно 50% лекарства находится в ионизированной форме
если рH<pK на 1,0; то или 90% лекарства находится в протонированной форме
(у кислот эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)
если рH<pK на 2,0; то или 99% лекарства находится в протонированной форме
если рH<pK на 3,0; то или 99,9% лекарства находится в протонированной форме
если рН>рК на 1,0; то или 90% лекарства находится в непротонированной форме
(у оснований эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)
если рН>рК на 2,0; то или 99% лекарства находится в непротонированной форме
если рН>рК на 3,0; то или 99,9% лекарства находится в непротонированной форме
Несмотря на то, что большинство лекарств ионизируется лишь при определенном значении рН среды, можно выделить еще две небольшие группы лекарственных средств:
· лекарственные средства, не имеющие заряда независимо от рН среды (дигоксин, хлорамфеникол) – эти лекарственные средства не имеют групп способных ионизироваться, они высоко липофильны и хорошо проникают через гистогематические барьеры и внутрь клеток;
· лекарственные средства с постоянным зарядом (гепарин, тубокурарин, суксаметоний) – обладают химическими группировками с настолько выраженной ионизацией, что остаются заряженными при любом значении рН.
Транспорт при помощи специфических переносчиков. Этот транспорт осуществляется при помощи особых транспортных молекул, встроенных в мембрану клетки. Как правило в роли переносчиков выступают белки, которые необходимы для поступления в клетку естественных метаболитов. Данным видом транспорта могут переноситься лекарственные вещества близкие по структуре к эндогенным молекулам – например, витамины, метотрексат. Различают две разновидности транспорта при помощи переносчиков:
· облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации;
· активный транспорт – осуществляется против градиента концентрации.
Специализированный транспорт не подчиняется закону диффузии Фика и не зависит от наличия заряда у лекарственного вещества. Он является насыщаемым процессом – т.е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков. Дальнейшего роста скорости абсорбции, несмотря на повышение концентрации лекарства, при этом не происходит.
Эндоцитоз и пиноцитоз. Этот вид абсорбции характерен для высокомолекулярных веществ – полипептидов. При этом лекарство вначале связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, а затем возникает инвагинация (впячивание) мембраны и постепенно формируется вакуоль (пузырек, содержащий молекулы лекарства). Вакуоль перемещается по цитоплазме клетки к ее противоположному полюсу, при этом лекарство может выделяться как в цитоплазму клетки, так и с противоположного полюса клетки (путем экзоцитоза).
Таблица 2. Сравнительная характеристика процессов абсорбции лекарств
| Параметр | Фильтрация | Липидная диффузия | Облегченный транспорт | Активный транспорт | Пиноцитоз |
| Градиент концентраций Полярность молекулы Липофильн. молекулы Размер молекулы Насыщаемость Энергозависимость | Ê Ê малые | Ê Ê | Ê Ê/ Ê/ Ê/ Ê | Ê/ Ê/ Ê/ Ê Ê | Ê Ê/ Ê/ крупные Ê Ê |
Понятие о биодоступности
Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Считают, что биодоступность составляет 100% для лекарственных средств, которые вводят внутривенно. При введении другими путями биодоступность обычно меньше из-за неполной абсорбции, частичного метаболизма в периферических тканях. Традиционно считается, что биодоступность при внутримышечном и внутривенном введении всегда выше, чем при введении любым другим путем. Однако, из этой закономерности есть и исключения:
· При внутривенном введении хлорамфеникола сукцината его биодоступность ниже, чем после введения внутрь. Это связано с тем, что гидролазы, которые высвобождают хлорамфеникол из эфира более активны в ЖКТ, чем в крови.
· При внутримышечном введении фенитоина и диазепама их биодоступность ниже, чем при пероральном введении. Это связано с тем, что в тканях мышц часть этих лекарственных средств образует неабсорбирующиеся преципитаты.
Для оценки биодоступности строят кривую зависимости концентрации лекарственного вещества в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетическая кривая зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают биодоступность как отношение: , где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve).
При пероральном введении лекарства его биодоступность во многом зависит от лекарственной формы – лекарство лучше всасывается из растворов и мелкодисперсных взвесей, чем из таблеток, драже и капсул.