А) Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)
Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка (рис. 3.9).
Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами (см. структуры).
1. Бис-четвертичные аммониевые соединения
Бензогексоний (Аналогичные препараты в виде дийодидов и дибромидов выпускаются под названием "гексаметоний", "гексоний", "веголизен" и др.), Пентамин, Гигроний.
2.Третичные амины
Пирилен (Аналогичный препарат в виде битартрата выпускается за рубежом под названием "пемпидин", "перолизен", "синаплег" и др.), Пахикарпина гидройодид.
По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокирует открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора). Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы (рис. 3.10).
К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие. В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов (например, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.
Следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих центров. Так, если в условиях эксперимента разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижения артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет особенно хорошо выражен.
Имеются две разновидности препаратов. Одни из них предназначены для длительного применения.Основные требования к таким веществам заключаются в следующем. Они должны обладать высокой активностью при различных путях введения, большой продолжительностью действия, низкой токсичностью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало.
Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например пирилен(пемпидина тозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более). По активности пирилен аналогичен бензогексонию (см. ниже), но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что они в отличие от четвертичных аммониевых солей хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.)
К третичным аминам относится также ганглиоблокатор пахикарпина гидройодид. Это соль алкалоида, содержащегося в растении софора толстоплодная (Sophora pachycarpa). Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия. Пахикарпин обладает также стимулирующим влиянием на миометрий. Хорошо всасывается из тонкого кишечника.
Бис-четвертичная аммониевая соль - бензогексонийобладает достаточно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3-4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно его парентеральное введение, что является существенным недостатком этого препарата. Аналогичными свойствами обладает,пентамин(азаметония бромид, пендиомид). Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия.
Рассмотренные ганглиоблокирующие средства применяют при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко при гипертонической болезни (в основном при гипертензивных кризах).
Для практической медицины большой интерес представляют препараты для кратковременного применения.В этом случае обычно используются ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10-20 мин). К ним относятся гигроний и арфонад (триметафана камфорсульфонат, тиофаний) (У арфонада роль катионного центра выполняет положительно заряженный атом серы.). Как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим действием. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Кроме того, он в 5-6 раз менее токсичен, чем арфонад.
Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управляемой гипотензии. Вводят их в вену капельно или дробно. После прекращения введения веществ уровень артериального давления быстро достигает исходного (через 10-15 мин). В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия, мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга.
Кроме того, применение ганглиоблокаторов в известной степени предупреждает возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может иметь место при оперативных вмешательствах.
Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связано главным образом с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс. Он развивается при принятии вертикального положения тела (происходит выраженное и быстрое снижение артериального давления). В результате чрезмерной гипотензии может возникнуть обморок. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют лежать в течение 2 ч после приема препарата. При приеме ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации). Не исключена возможность паралитического илеуса (Непроходимость ("заворот") кишечника. От греч. eileo - поворачиваю.). Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия (Расстройство членораздельной речи. От греч. dys - отрицание, arthroo - соединяю, сочленяю.), дисфагия (Расстройство глотания. От греч. phagia - поедание.), задержка мочеиспускания.
Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в даче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также введении прозерина, являющегося антагонистом указанных ганглиоблокаторов. С целью повышения артериального давления следует использовать альфа-адреномиметические средства (см. главу 4; 4.1). Вещества, возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта, атонии мочевого пузыря.
б) Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия (Миорелаксанты - вещества, расслабляющие мышцы. От греч. mys - мышцы и лат. relaxatio - ослабление. Наряду с миорелаксантами периферического действия существуют миорелаксанты центрального действия (см. анксиолитики).
Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобными средствами.
Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке (см. рис. 1.8). В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине (см. табл. 1.1). Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов - синтетических, полусинтетических и из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
По химическому строению большинство курареподобных средств относится к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применяют следующие препараты: тубокурарина хлорид (Синонимы: тубарин, тубокуран. У тубокурарина один атом азота является четвертичным, второй - третичным.), панкурония бромид, пипекурония бромид, дитилин (Аналогичные препараты в виде дихлоридов и дибромидов известны под названиями "суксаметония хлорид", "листенон", "миорелаксин", "сукцинилхолиния хлорид" и др.).
У четвертичных аммониевых соединений имеются два катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4-1,5 нм (14-15 А; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными центрами холинорецепторов.
Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами (рис. 3.11).
1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства(Тубокурарина хлорид, Панкурония бромид, Пипекурония бромид).
2) Деполяризующие средства(Дитилин).
3) Вещества смешанного типа действия(Диоксоний).
Антидеполяризующие препаратыблокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся такжепанкуроний(павулон),пипекуроний(ардуан). Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например,престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.
Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так. эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.
Деполяризующие средства(например, дитилин; возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями - фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.
Отдельные курареподобные средства обладают смешанным типом действия(может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относитсядиоксоний(деполяризующе-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин.
Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство препаратов в первую очередь блокирует нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.
Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия.Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний).
По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: короткого действия (5-10 мин) - дитилин, средней продолжительности (20-50 мин) - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.
Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Как уже отмечалось, это приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином(4-амино-пиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.
Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.
Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлении которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.
Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.
При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли. Считают, что это является результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов.
Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление.
Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.
На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений не оказывает влияния (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).
Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.
Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками.
Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.
В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.
При необходимости повторного введения антидеполяризующих средств дозу их следует уменьшить в 2-4 раза, так как в результате кумуляции блокирующий эффект и его продолжительность при последующих инъекциях возрастают.
Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия. Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутриглазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6-8 ч и более вместо обычных 5-10 мин).
Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.
Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.
ПРЕПАРАТЫ
| Название препарата, условия хранения | Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; пути введения препаратов | Формы выпуска | ||
| Антихолинэстеразные средства | ||||
| Прозерин - Proserinum (список А) | Внутрь 0,01 г; под кожу 0,0005 г; в полость конъюнктивы 1-2 капли 0,5% раствора | Порошок; таблетки по 0,015 г; ампулы по 1 мл 0,05% раствора | ||
| Физостигмина салицилат - Physostigmini salicylas (список А) | В полость конъюнктивы 1-2 капли 0,25-1% раствора; под кожу 0,0005 г (в виде 0,1% раствора) | Порошок | ||
| Галантамина гидробромид - Galanthamini hydrobromidum (список А) | Под кожу 0,0025-0,005 г | Ампулы по 1 мл 0,1%; 0,25%; 0,5% и 1% растворов | ||
| Фосфакол - Phosphacolum (список А) | В полость конъюнктивы 1-2 капли 0,013% или 0,02% раствора | Флаконы по 10 мл 0,013% и 0,02% растворов | ||
| М-холиномиметики | ||||
| Пилокарпина гидрохлорид - Pilocarpini hydrochloridum (список А) | В конъюнктивальную полость 1-2 капли 1-2% раствора; 1-2 % мазь | Порошок; флаконы по 5 и 10 мл 1% и 2% растворов; 1% и 2% глазная мазь, пленки глазные (содержат по 0,0027 г препарата) | ||
| Ацеклидин -Aceclidinum (список А) | В конъюнктивальную полость 1-2 капли 2-5% раствора, 3% и 5% мазь; под кожу 0,002 г | Порошок; ампулы по 1 и 2 мл 0,2% раствора; 3% и 5% глазная мазь | ||
| М-холиноблокаторы | ||||
| Атропина сульфат - Atropini sulfas (список А) | Внутрь, под кожу, внутримышечно и внутривенно 0,00025-0,0005 г; в конъюнктивальную полость 1-2 капли 0,5-1% раствора, 1% мазь | Порошок; таблетки по 0,0005 г; ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 0,1% раствора; 1% глазная мазь; пленки глазные (содержат по 0,0016 г препарата) | ||
| Экстракт красавки (белладонны) сухой - Extractum Belladonnae siccum (список Б) | Внутрь и ректально 0,02-0,04 г | Порошок | ||
| Скополамина гидробромид - Scopolamini hydrobromidum (список А) | Внутрь и под кожу 0,00025 г; в конъюнктивальную полость 1 -2 капли 0.25% раствора | Порошок; ампулы по 1 мл 0,05% раствора | ||
| Платифиллина гидротартрат - Platyphyllini hydrotartras (список А) | Внутрь 0,003-0,005 г; под кожу 0,002-0.004 г; в полость конъюнктивы 1-2 капли 1-2% раствора | Порошок; таблетки по 0,005 г; ампулы по 1 мл 0,2% раствора | ||
| Метацин - Methacinum (список А) | Внутрь 0,002-0,004 г; под кожу, внутримышечно и в вену 0,0005-0,001 г | Таблетки по 0,002 г: ампулы по 1 мл 0,1% раствора | ||
| Ганглиоблокаторы | ||||
| Пентамин - Pentaminum (список Б) Гигроний - Hygronium (список Б) | Внутримышечно 0,05-0,1 г; внутривенно 0,01-0,025 г (медленно) В вену (капельно) 0,04-0,08 г | Ампулы по 1 и 2 мл 5% раствора Флаконы и ампулы. содержащие по 0,1 г препарата (растворяют перед употреблением) | ||
| Курареподобные средства | ||||
| Тубокурарина хлорид- Tubocurarini chloridum (список А) | В вену 0,0004-0,0005 г/кг | Ампулы по 1,5 мл 1% раствора | ||
| Дитилин - Dithylinum (список А) | В вену 0,0015-0,002 г/кг | Порошок: ампулы по 5 и 10 мл 2% раствора | ||
М-, H-холиномиметические средства. Основные эффекты ацетилхолина (мускарино- и никотиноподобное действие). Антихолинэстеразные средства. Характер взаимодействия с ацетилхолинэстеразой. Основные эффекты. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. Особенности действия фосфорорганических соединений. Побочное и токсическое действия антихолинэстеразных средств. Лечение отравлений. Применение реактиваторов холинэстеразы при отравлениях фосфорорганическими соединениями.