Фармакотерапия заболеваний органов дыхания

РАЗДЕЛ I.

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ.

Введение в фармакотерапию. Общие вопросы фармакокинетики, фармакодинамики. Влияние различных факторов на действие лекарственных средств. Побочное действие лекарственных средств.

Выучите по учебнику под редакцией академика РАМН, д.м.н., профессора В.И. Петрова «Фармакотерапия с основами клинической фармакологии» (1996 г.) из раздела I «Общие вопросы фармакотерапии» главы 1, 2, 3, 4, 5 стр. 5 – 45 (страницы указываются по первому изданию учебника в 1996 г.), а по учебнику «Клиническая фармакология» под редакцией В.Г. Кукеса (1991г.) главы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 стр. 3 – 97 (страницы указываются по первому изданию учебника в 1991 г.). Повторите курс общей фармакологии, изученный вами в предыдущем семестре (по учебнику Д.А. Харкевича «Фармакология» и лекционному курсу).

Фармакокинетические переменные и расчеты режимов дозирования.

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарств – это две стороны одного исключительно сложного и многогранного процесса лечения. Сопоставляя фармакокинетику и фармакодинамику, можно сказать, что фармакокинетика – это всё, что делает организм с лекарством, а фармакодинамика – это реакция организма на лекарство.

Фармакокинетика изучает процессы поглощения, распределения, метаболизма и выведения лекарственных препаратов из организма. Для того чтобы представить особенности влияния этих процессов на проявление действия лекарственных препаратов, используются специальные фармакокинетические модели и входящие в них параметры.

Открывая любой фармакотерапевтический справочник, врач обычно находит перечень наиболее распространенных доз, среди которых приводятся разовые (или поддерживающие), суточные, ударные (или нагрузочные). Какова роль каждой из этих доз в разработке режима дозирования того или иного лекарственного вещества?

Разовая доза позволяет поддерживать концентрацию лекарственного препарата на постоянном уровне в пределах терапевтического диапазона между двумя последовательными приёмами или введениями лекарства.

Ударная доза позволяет после однократного приёма или другого пути введения лекарственного препарата сразу достичь терапевтических концентраций.

Терапевтическая концентрация – это концентрация лекарственного препарата в плазме крови, приводящая к развитию полноценного терапевтического эффекта.

Суточная доза равна разовой, умноженной на число введений в течение суток.

Как найти связь между дозами, интервалами между введениями и различными фармакокинетическими параметрами?

Существует тесная связь между дозой и терапевтической концентрацией. Она равна произведению терапевтической концентрации на объём распределения препарата в плазме крови.

Например, для диазепама

Терапевтическая концентрация = 100 - 400 нг/мл = 100 - 400 мкг/л;

Объём распределения диазепама = 77 л;

Разовая доза = 5 –10 мг.

Умножим нижнюю границу терапевтической концентрации на объём распределения:

Разовая доза = 100 мкг/л х 77 л = 7700 мкг = 7,7 мг,

что примерно составляет 8 мг, т.е. мы как раз и попадаем в диапазон от 5 до 10 мг на приём.

Объём распределения.

Один из основных фармакокинетических параметров, который можно использовать для расчёта терапевтических концентраций лекарств, а также скоростей распределения лекарств в ткани и их удаления из организма, - это объём распределения (Vd) лекарственного средства.

Формально Vd определяется как количество лекарственного препарата в организме, деленное на начальную концентрацию лекарственного препарата (Co) в плазме крови после внутривенного введения:

Vd = D / Co, (1)

где D – доза лекарственного препарата.

Vd можно определить как воображаемый объём (меру кажущегося пространства), способный вместить лекарственный препарат.

Обычно Vd значительно превосходит не только объём циркулирующей крови, но даже реальный объём организма. Это связано с тем, что Vd является показателем степени распределения лекарственного препарата в ткани.

Пример расчёта Vd.

Если в ткани попадает 99% введенной дозы, а в плазме крови остаётся 1% этой дозы, то, полагая, что средний объём циркулирующей крови в организме взрослого человека равен 5 л, можно рассчитать Veda такого препарата.

Пусть D = 0,1, тогда 1% в плазме крови составит

Dпл =0,01 x D = 0,001 г.

Разделив эту величину на Vкрови = 5 л, получаем примерную величину концентрации в плазме крови сразу после внутривенного введения

Спл = Dпл / Vкрови = 0,001 г / 5 л = 0,002 г/л.

Разделив введенную дозу на эту концентрацию, получаем вероятный Vd:

Vd = D / Cпл = 0,1 г / 0,002 г/л = 500 л или 7,14 л/кг (если полагать, что средняя масса взрослого человека 70 кг).

Таким образом, то, что Vd рассчитанный из формулы (1), является кажущимся объёмом, можно видеть при сравнении Vd лекарств с некоторыми физическими объёмами в организме (например, объёмом циркулирующеё крови). Vd может значительно превышать любой физический объём, т.к. Vd – это объём необходимый для того, чтобы равномерно распределить количество лекарственного препарата в той концентрации, которая определяется в крови, плазме или водной части плазмы по всему организму. Например, у атропина Vd = 120 л/ 70 кг, а у имипрамина Vd = 1600 л / 70 кг, что во много раз превышает, не только объём циркулирующей крови, но и объём всего организма в целом.

Лекарственные препараты с очень высокими Vd характеризуются значительно более высокими концентрациями в тканях, чем в плазме крови.

Препараты, которые задерживаются внутри сосудистого русла, имеют минимально возможный показатель Vd, эквивалентный объёму крови, в которой они распределены. Например, хлорпропамид имеет один из наиболее низких известных Vd – около 6,8 л / 70 кг.

Биодоступность.

Биодоступностью (биоусвояемостью) лекарственного средства называется оставшаяся после всасывания и метаболизма часть неизменённого лекарственного препарата, которая попадает в системный кровоток после любого способа введения.

Для внутривенного введения любого лекарства, хорошо растворимого в биологических жидкостях, биодоступность равна 1 или 100%.

Биодоступность после энтерального введения лекарств представляется, как процент от дозы, попавшей в системный кровоток.

Для лекарственных форм, вводимых энтерально, биодоступность может быть менее 100% по двум основным причинам: из-за неполного всасывания и из-за метаболизма при первом прохождении через печень.

Поддерживающая доза (ПД).

В большинстве клинических ситуаций лекарство вводят так, чтобы поддерживать его постоянный уровень в организме, т.е. с каждой дозой должно вводиться количество препарата, достаточное для восполнения элиминированного после предыдущей дозы.

Обычно лекарственная терапия связана с длительным введением лекарственных средств в организм больного. В связи с этим мониторинг (контроль) концентраций в плазме крови протекает в условиях так называемого стационарного состояния. С точки зрения фармакокинетики это состояние когда среднее значение концентрации за отдельный интервал между двумя последующими приёмами или введениями препарата не изменяется.

Стационарное кинетическое состояние – это такое состояние, когда среднее значение концентраций за интервал между двумя последовательными приёмами препарата остается постоянным.

Одна из целей клинической фармакологии заключается в поддержании стационарных концентраций в границах терапевтического диапазона, на уровнях ниже токсических концентраций в плазме крови или других биологических жидкостях или тканях. Сопоставление эффектов и концентраций приводит к установлению «терапевтического диапазона» изучаемого препарата. Однако существующие в литературе данные обычно являются средними по какой-либо группе больных и не могут быть использованы для индивидуального лечения конкретного больного. Только непосредственное измерение концентраций у каждого больного может помочь в его лечении, т.к. позволяет контролировать его клиническую реакцию на препарат.

Стационарной концентрации (Css), равной по величине средней терапевтической (из таблиц), можно достичь, если скорость введения препарата (Vввед) равна скорости его элиминации:

Vввед = Cl x Css, (2)

где Cl – клиренс.

Таким образом, если известна величина эффективной терапевтической концентрации препарата в плазме крови, то, умножив её на Cl препарата, можно получить Vввед.

Заменив в уравнении (2) Css на Ct, можно определить необходимую Vввед для обеспечения поддерживающей дозы лекарственного препарата:

Vввед = (Vel)ss = Cl x Ct, (3)

где (Vel)ss – скорость элиминации лекарственного препарата в стационарном состоянии; Ct – средняя терапевтическая концентрация лекарственного препарата.

Таким образом, если желаемая Ct известна, Cl у данного пациента определяет Vввед. Если лекарство вводится путём с биодоступностью ниже 100%, Vввед, рассчитываемая по уравнению (3), должна быть изменена. Для введения внутрь:

Vввед внутрь = (Vввед) / (F), (4)

где F – биодоступность.

Если режим назначения лекарственного препарата прерывистый, то поддерживающая доза рассчитывается по формуле:

ПД = Vввед внутрь х Dt, (5)

где Dt – интервал между введениями.

Заметим, что Css, достигаемая при постоянной инфузии, или Ct после прерывистого введения зависят только от Cl. Знание Vd и периода полувыведения лекарственного препарата не нужно для предсказания его средней концентрации в плазме.

Пример расчёта ПД.

Для купирования приступа психомоторного возбуждения или эпилептического статуса необходима целевая терапевтическая концентрация диазепама, лежащая в диапазоне от 0,1 до 0,4 мг/л. Выберем величину 0,3 мг/л, лежащую внутри этого диапазона, и проведем расчёты для неё. Мы можем использовать для расчёта показатель среднего Cl диазепама, т.е. 1,62 л/ч/ 70 кг (взятый из табличных данных по препарату в справочнике). Так как лекарство должно вводиться в виде внутривенной инфузии, то F = 1.

Vввед = Cl x ТС = 1,62 л/ч/70 кг х 0,3 мг/л = 0,49 мг/ч/70 кг.

Следовательно, у этого больного расчетная скорость инфузии должна быть около 0,5 мг/ч/70 кг.

После купирования приступа врач может решить поддерживать полученный уровень диазепама в плазме введение его перорально каждые 12 ч, чтобы приблизиться к уровню концентрации при внутривенной инфузии.

F диазепама составляет 0,95 (табличные данные).

Когда интервал между приёмами равен 12 ч, величина каждой ПД (см. далее формулу (10)) должна определяться следующим образом:

ПД = (Vввед х интервал между приёмами)/F = (0,49 мг/ч х 12 ч)/ 0,95= = 6,2 мг.

Таблетка или капсула, содержащая близкую к расчётной (5 мг), может быть назначена для приёма через 12-часовые интервалы, а если лекарство дают один раз в день – 10-12 мг.

Нагрузочная (ударная) доза (НД).

Когда время достижения стационарного состояния ограничено, желательно ввести сначала НД, которая быстро повысит концентрацию лекарственного препарата в плазме до терапевтического уровня. Теоретически необходимо рассчитать величину НД, а не Vввед и в первом приближении этого достаточно.

НД = Vd x Ct (6)

Ударная доза должна обеспечить Ct сразу после введения первой дозы, поэтому она равна Vd x Ct. Например, если для купирования приступа психомоторного возбуждения необходима Ct равная 0,3 мг/л, а средний Cl диазепама равен 1,62 л/ч/70 кг, то чтобы рассчитать ударную дозу диазепама для приёма внутрь, нужно Vd диазепама, равный 77 л (табличные данные), умножить на Ct, тогда НД = 23 мг (77л х 0,3 мг/л). Для большинства лекарств НД может вводиться тем или иным способом однократно.

Период полувыведения.

Для количественного описания процесса элиминации используется ещё один важный параметр, который называют периодом полувыведения лекарственного препарата (Т1/2) из организма (его также называют периодом биологического полураспада, периодом биологической полужизни препарата, периодом полусуществования, полуэлиминации и т.д.). Он характеризует скорость уменьшения содержания препарата в исследуемых жидкостях и тканях организма. Наиболее часто его используют как показатель выведения лекарственных препаратов из плазмы крови. Он равен времени, за которое концентрация препарата уменьшается вдвое.

Между Т1/2 и константой элиминации лекарственного препарата из плазмы крови (Kel) существует простая связь:

Т1/2 = 0,7 / Kel, (7)

где 0,7 – константа связи между Kel и Т1/2 при фармакокинетическом моделировании (ln2 = 0,7).

Т1/2 можно использовать как показатель интервала времени, в течение которого проявляются фармакологические эффекты лекарственного препарата. Длительность действия лекарственных препаратов в значительной степени зависит от вводимой дозы и Т1/2.

За 1 Т1/2 из организма выводится 50% дозы, за 2 – 75% дозы, за 3 – 87,5% дозы, а за 4 – 94% дозы и в организме остаётся около 6% введенной дозы.

Т1/2 также выражает связь между Vd и Cl. В простейшем случае он равен:

Т1/2 = 0,7 х Vd / Cl. (7а)

Cl – параметр, характеризующий скорость выведения лекарства из организма.

В фармакокинетике величины доз и частоту их введения больным определяют с помощью ряда специфических фармакокинетических параметров. Одним из основных является Cl препарата. Термин «клиренс» происходит от английского “clearance” (очищение); он определяет способность организма к элиминации (выведению) препарата. Cl – это комбинированный фармакокинетический параметр, равный произведению скорости выведения (элиминации) вещества из организма на Vd.

Cl = Kel x Vd = Kel x D/C = Vel / C, (8)

Где Vel – скорость элиминации лекарственного препарата, С – концентрация лекарственного препарата.

В простейшем случае Cl лекарственного препарата – это доля Vd лекарственного препарата, выводимая из организма в единицу времени.

Общий Cl препарата – это суммарная Vel по всем путям выведения препарата из организма. Обычно эта величина складывается из почечного и печёночного клиренсов, которые характеризуют элиминирующие способности этих органов, и выражается в единицах объёма, выводимого из организма в единицу времени.

Cl общ = Clпоч+ Clпеч, (9)

где Clобщ – общий, Clпоч – почечный, Clпеч – печёночный клиренсы.

В зависимости от того, изменения какой концентрации в определенных частях организма оцениваются при фармакокинетических исследованиях, будет изменяться и название Cl. Если это концентрация препарата в моче, то речь идёт о Cl препарата почками, если концентрация в плазме крови – о плазматическом Cl препарата и т.д. Метаболический или внепочечный клиренс (Clm) рассчитывается как разность между Clобщ и Clпоч.

Cl – важный фармакокинетический показатель, который помогает разработать рациональный режим дозирования препаратов, и величины Cl, которые приводятся в справочных таблицах, являются показателями скорости удаления препаратов из организма при нормальной функции печени и почек.

Cl и функция почек и печени.

Один из традиционных подходов при коррекции режимов дозирования препаратов основывается на анализе элиминирующей функции почек.

Clпоч препарата обычно можно оценить, измерив величину Cl эндогенного креатинина (Clcr), Clm – с помощью антипириновой пробы.

Один из традиционных подходов при коррекции режимов дозирования препаратов основывается на анализе элиминирующей функции почек у больных, оцениваемой по величине Clm и Clпоч клиренса:

Clt = Css (Clm + Clпоч) / F.

Clпоч препарата обычно пропорционален Clcr и характеризуется линейной зависимостью с коэффициентом пропорциональности (В). Уравнение преобразуется в следующее соотношение:

Clпоч = Clm + B x Clcr.

Если Clm постоянен или незначителен по величине (в случае, если метаболизируется незначительное количество препарата), то клинические изменения или оценка доз по номограммам могут помочь при первичных рекомендациях режима дозирования для больных с недостаточностью функций почек. Кроме того, в данном случае (при постоянном или незначительном по величине Clm) может помочь при первичных рекомендациях и оценка доз по уровням Clcr. Такой подход справедлив для препаратов, которые выводятся из организма главным образом почками.

Рассмотрим изменения фармакокинетики ампициллина. Так, при нормальной функции почек (Clcr = 100 мл/мин) интервал между последовательными приёмами ампициллина составляет 4 ч, при снижении функции почек на 20% (Clcr = 80 мл/мин) Dt увеличивается до 6 ч, на 40% (Clcr = 60 мл/мин) – до 8 ч, на 60% (Clcr = 40 мл/ мин) – до 12ч, на 90% (Clcr = 10 мл/мин) – до 24 ч.

Как быть в том случае, если изменилась функция почек?

Например, Cl препарата снижен до 30% (по сравнению с нормой)?

Рассчитаем интервал между введениями в этом случае, если ПД диазепама для приёма внутрь составляет 2,5 мг, а F при приёме внутрь равна 98%.

Тогда

Cl = 0,3 x 1,62 = 0,486 л/ч.

Vввед =Cl x Ct = 0,486 x 0,3 мг/л = 0,1458 мг/ч.

Dt = ПД х F/Vввед = 2,5 мг х 0,98 /0,146 мг/ч = 16,7 ч.

Если же мы снизим ПД до 1,8 мг, то Dt станет равным 12 ч.

Антипириновый тест для оценки метаболической функции печени.

Наиболее распространенным путем метаболической элиминации лекарств разных фармакологических групп из организма человека являются окислительные процессы.

Ещё в конце 60-х годов было показано, что метаболическое окисление ряда препаратов (антипирина, фенилбутазона, нортриптилина) коррелирует с фармакокинетикой других лекарственных препаратов, окисляющихся теми же ферментными системами.

Поэтому появилась идея использования метаболического маркёра, активность которого остаётся у взрослого человека в основном постоянной и который малотоксичен.

Таким маркёром после ряда исследований был избран антипирин и предложена антипириновая проба.

При печеночной недостаточности период полувыведения лекарственных средств возрастает, Cl уменьшается.

Антипириновая проба.

Для оценки Cl антипирина проводится антипириновая проба. Больному утром до еды дают 1 г антипирина, затем в течение суток через каждые 2 ч отбирают пробы слюны. Затем оценивают характер изменений концентраций антипирина в слюне и, исходя из того, что концентрации антипирина в плазме крови пропорциональны концентрациям в слюне, оценивают Cl антипирина у данного больного.

Рассмотрим следующий пример.

Исследованиями по сравнению Cl антипирина и пропранолола в норме и при циррозе печени установлено следующее:

1) средний Cl антипирина у взрослых людей в норме составляет около 46,4 мл/мин, а при циррозе печени он снижается до 19,1 мл/мин;

2) средний Cl пропранолола у взрослых людей в норме составляет около 850,2 мл/мин, а при циррозе печени он снижается до 349,97 мл/мин;

3) если Cl антипирина снижен, к примеру, на 20%, то надо либо снизить дозу на 20%, либо изменить интервал дозирования, увеличив его на 20%.

Кумуляция лекарств.

Т1/2 сам по себе недостаточен для использования в качестве показателя элиминации лекарственного препарата или его распределения. Заболевание может повлиять и на другие физиологические параметры, Vd и Cl.

Например, у больных с хронической почечной недостаточностью снижен Clпоч бензилпенициллина и соответственно увеличен Т1/2 (почти в 10 раз). Увеличение Т1/2 бензилпенициллина при этом столь велико, что требуется непременная коррекция режимов дозирования для предотвращения кумуляции и побочных эффектов.

При повторном введении лекарственного препарата он может накапливаться в организме до тех пор, пока не прекратится введение. Это связано с тем, что если интервал между дозами короче, чем 4 Т1/2, то может возникать кумуляция.

Кумуляция обратно пропорциональна той части дозы, которая выведена за 1 интервал между последовательными приёмами препарата. Общепринятый показатель кумуляции обозначают как фактор кумуляции (Fc):

Fc = 1 / Dx, (10)

где Dx – доля дозы, выведенная за один период между повторными введениями.

Для лекарственного препарата, который назначается через интервал, равный 1 Т1/2, Fc равен 1/ 0,5 или 2, а через интервал, равный 2 Т1/2 (когда из организма удалено 0,75 от введенной дозы), Fc = 1/ 0,75 = 1,33.

Например, поскольку у теофиллина Т1/2 равен 8,1 ч (справочные табличные данные), то если назначать его каждые 6 ч, Fc = 1/0,625 = 1,6.

Fc определяет отношение стационарной концентрации, достигаемой после введения первой дозы. Так, максимальная концентрация после повторного введения при стационарном уровне концентраций будет равна предшествующей максимальной концентрации после введения первой дозы, умноженной на фактор кумуляции.

Задание № 1.

1. Что называют клиренсом?

2. Какие виды взаимодействия лекарственных препаратов относятся к фармакокинетическим?

3. Что такое агонисты рецепторов?

4. Что изучает фармакогенетика?

5. Перечислите пути введения лекарств в организм.

6. Подробно опишите энтеральные пути введения лекарственных средств.

7. Опишите роль печени в экскреции лекарственных веществ.

8. Как зависит эффект от лекарственной формы препарата?

9. Как фармакодинамика связана с фармакокинетикой?

10. Что такое биофаза?

11. Почему большинство лекарственных средств лучше принимать до еды?

12. Объясните целесообразность запивания витамина D молоком.

13. Чем лучше запить таблетку тетрациклина (молоком, водой, компотом). Почему?

14. Назовите органы интенсивного метаболизма.

15. Опишите фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств в процессе связывания с белками крови.

16. В чем состоит роль рН мочи для экскреции лекарственных средств и укажите способы коррекции рН?

17. Выпишите рецепт и определите биофазу для прозерина.

18. Что такое ударная доза?

19. Какой из препаратов оказывает рефлекторное действие: циннаризин, цититон, цианокобаламин? Выпишите рецепты.

20. Какая причина смерти при отравлении цианидами: паралич дыхательного центра, блокада дыхательных ферментов, паралич сердца, поражение печени?

21. Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. С какой скоростью нужно проводить внутривенную инфузию, если F при внутривенном введении равна 100%?

Задание № 2.

1. Что такое фактор кумуляции?

2. Что такое синергизм?

3. Что такое антагонисты рецепторов?

4. При каком наследственном дефекте обмена возможно атипичное действие миорелаксанта дитилина (паралич мускулатуры и остановка дыхания на 2-3 часа)?

5. Перечислите пути выведения лекарства из организма.

6. Опишите основные компоненты клеточных мембран.

7. В чем состоит роль рН среды для всасывания и выведения лекарственных веществ.

8. Как зависит эффект лекарственного вещества от состояния организма?

9. В чем состоит различие между лекарственным средством и препаратом?

10. При каком пути введения отмечается наибольшая биодоступность?

11. Почему липофильные лекарственные средства лучше принимать до еды?

12. Почему сульфат магния, принятый внутрь, не оказывает резорбтивного действия?

13. Как называются ферменты, участвующие в метаболизме?

14. В чем состоит роль функционального состояния и заболеваний печени для метаболизма?

15. Что такое квота и константа элиминации?

16. Выпишите рецепт на неодикумарин и назовите препарат, который индуцирует его метаболизм.

17. Что такое фармакокинетическая несовместимость?

18. Выберите препараты с необратимым действием: перцовый пластырь, эпилиновый пластырь, оксолиновая мазь.

19. Можно ли сочетать норсульфазол с новокаином при местном применении? Почему?

20. Назовите антидоты при отравлении цианидами и выпишите рецепты.

21. А) Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. Рассчитайте ПД теофиллина для приёма внутрь, если Dt составляет 12 ч, а F при приёме внутрь – 96%?

Б) Между Cl антипирина и Cl любого лекарственного препарата существует индивидуальный коэффициент пересчёта. Например, для пропранолола он равен 18,32. Рассчитайте, чему будет равен Cl пропранолола при хроническом активном гепатите, когда Cl антипирина снижен до 26 мл/мин.

Задание № 3.

1. Что такое биодоступность лекарственного препарата?

2. При каком пути введения отмечается наименьшая биодоступность?

3. Что понимают под объёмом распределения лекарственного препарата?

4. Что такое частичные агонисты рецепторов?

5. Недостаточность УДФ-глюкуронилтрансферазы сопровождается негемолитической желтухой в результате гипербилирубинемии. Что можно применить для лечения недостаточности данного фермента?

6. Назовите основные преимущества ректального пути введения по сравнению с пероральным.

7. Опишите механизмы первичной фармакологической реакции.

8. Опишите виды действия лекарственных веществ.

9. В чем состоит зависимость фармакологического эффекта от возраста больного?

10. Опишите последовательность (этапы) создания и внедрения новых лекарственных средств.

11. Как ослабить или устранить раздражающие свойства лекарственного средства при приеме внутрь или ректально?

12. Почему сульфат магния, принятый парентерально, не оказывает слабительного действия?

13. Как влияет принятая пища на метаболическую активность печени?

14. Всегда ли теряется активность лекарственного средства в процессе метаболизма? Приведите примеры.

15. В чем смысл моделирования фармакокинетических процессов?

16. Приведите примеры фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте и дайте объяснение.

17. Что такое фармакодинамическая несовместимость?

18. Выберите антагонист гистаминовых рецепторов: фентоламин, димедрол, каптоприл; выпишите рецепт.

19. Как на фоне действия индукторов ферментов печени будут действовать бутамид, неодикумарин? Дайте объяснение.

20. Какие симптомы при отравлении пилокарпином: сухость кожи и слизистых, обильное слюновыделение, мидриаз, миоз, брадикардия, тахикардия?

21. Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. Рассчитайте ПД теофиллина для приёма внутрь, если Dt составляет 8 ч, а F при приёме внутрь – 96%?

Задание № 4.

1. Что такое поддерживающая доза?

2. Что такое материальная кумуляция?

3. Что такое агонисты-антагонисты рецепторов?

4. При применении, каких лекарственных средств у больного возможно развитие фототоксических и фотоаллергических реакций в результате сенсибилизации организма к лучистой энергии?

5. Назовите виды фармакологического действия лекарств.

6. Опишите способы взаимодействия лекарственных веществ с биомолекулами.

7. В чем состоит избирательное (преимущественное) и косвенное действие лекарственных веществ?

8. Что понимают под лекарственной зависимостью?

9. Опишите основные направления поиска новых лекарственных средств.

10. Какие вещества лучше всасываются – липофильные или гидрофильные, почему?

11. Почему биодоступность лекарственных средств различается при приёме под язык, внутрь или ректально?

12. Опишите достоинства и недостатки приёма лекарственного средства внутрь.

13. Как влияют сопутствующие заболевания печени на метаболизм лекарственных средств?

14. Опишите несинтетические реакции метаболизма лекарственных средств.

15. Когда необходимо проводить мониторный контроль за концентрацией лекарственных средств в крови?

16. Приведите примеры взаимодействия лекарственных средств в процессе их распределения в организме. Объясните.

17. Что такое технологическая несовместимость?

18. Можно ли назначать внутрь тетрациклин с препаратами железа?

19. При каком отравлении назначают дипироксим (морфином, барбиталом, фосфаколом, стрихнином)? Объясните.

20. Какие лекарственные средства применяют при отравлении атропином? Выпишите рецепты.

21. А) Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. Рассчитайте Dt, если ПД теофиллина для приёма внутрь составляет 175 мг, а F – 96%?

Б) Для купирования психомоторного возбуждения или эпилептического статуса необходима целевая Ct диазепама 0,3 мг/л. Средний Cl диазепама составляет 1,62 л/ч/ 70 кг. С какой скоростью нужно проводить внутривенную инфузию, если F при внутривенном введении равна 100%?

Задание № 5.

1. Что такое нагрузочная доза?

2. Что такое целевые ткани и органы-мишени?

3. Что такое антиметаболиты?

4. В результате чего возрастает токсичность при длительном голодании?

5. Дайте определение резорбтивного действия лекарственных веществ.

6. Опишите роль клеточных рецепторов в механизме действия лекарственных веществ.

7. Опишите системы передатчиков специфического фармакологического эффекта.

8. В чем состоит физическое и химическое взаимодействие лекарственных веществ в организме?

9. Что можно отнести к основным источникам получения лекарственных средств?

10. Какие вы знаете биологические барьеры для лекарственных средств?

11. Перечислите факторы, влияющие на связывание лекарственных средств с белками крови.

12. Как следует принимать лекарственное средство, разрушающее слизистую желудка?

13. Что является результатом метаболических превращений: образование липофильных или гидрофильных веществ?

14. Опишите синтетические реакции метаболизма лекарственных средств.

15. Какие синтетические реакции метаболизма характерны для новокаинамида, никотиновой кислоты, изадрина, сульфаниламидов?

16. Приведите примеры и объясните взаимодействие лекарственных средств в процессе выделения почками.

17. Что такое лекарственная зависимость, эйфория, абстиненция?

18. Какой из препаратов оказывает местное действие: нитроглицерин, анестезин, резерпин? Выпишите рецепт.

19. Какие из препаратов (преднизолон, кавинтон, инсулин) могут вызвать синдром отмены? Почему? Выпишите рецепты.

20. Как проводить детоксикацию организма при отравлениях: введение больших доз антидотов, больших объёмов жидкости, диуретиков, форсированный диурез?

21. Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. Рассчитайте Dt, если ПД теофиллина для приёма внутрь составляет 175 мг, а F – 96%, но Cl препарата снижен в 2 раза (что установлено по уменьшению Cl антипирина)?

Задание № 6.

1. Что такое местное действие лекарственного вещества?

2. Что такое специфическое или избирательное действие лекарственного препарата?

3. Какие вещества называют пролекарствами?

4. Как нужно изменить диету для усиления терапевтического действия бромидов?

5. Назовите виды фармакотерапевтического действия лекарств.

6. Что понимают под специфическими и неспецифическими рецепторами?

7. Что называют главным, побочным, токсическим действием лекарственных веществ?

8. Опишите общие принципы лечения острых отравлений лекарственными веществами.

9. В чем состоит роль плацебо в клиническом испытании новых лекарственных средств?

10. Как влияет связь лекарственного средства с белками крови на скорость проявления эффекта, продолжительность действия?

11. Опишите закономерности распределения лекарственных средств в тканях организма.

12. Почему активный транспорт лекарственных средств через биомембраны сопровождается затратой энергии?

13. Какие процессы происходят в почках?

14. Перечислите основные процессы мочеобразовательной и выделительной функции почек.

15. Что понимают под высоким и низким печеночным клиренсом?

16. Выпишите рецепты на лекарственные средства, изменяющие рН мочи в кислую сторону, и объясните когда это необходимо.

17. Что такое хронофармакология?

18. Почему несовместимы адреналин с фентоламином?

19. Какие препараты назначают при отравлении стрихнином: активированный уголь, коразол, закись азота, кофеин, хлоралгидрат, миорелаксант?

20. Для чего применяют нистатин совместно с тетрациклином?

21. Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. Рассчитайте Dt, если ПД теофиллина для приёма внутрь составляет 175 мг, а F – 96%, но Cl препарата возрос на 20% (по сравнению с нормой)?

Задание № 7.

1. Что такое резорбтивное действие лекарственного вещества?

2. Что такое рефлекторное действие лекарственного препарата?

3. Что обуславливает увеличение свободной фракции лекарственного средства в крови новорожденного?

4. Какой период имеет ультрадианный ритм согласно современной классификации?

5. Перечислите особенности действия лекарств при повторном введении.

6. Что такое аллостерическое взаимодействие лекарственных веществ?

7. Перечислите основные типы аллергических реакций.

8. Как обеспечить задержку всасывания лекарственного вещества в кровь при отравлениях?

9. Укажите направления синтеза новых лекарственных средств.

10. От чего зависит неравномерное распределение лекарственных средств в организме?

11. Какой транспортный механизм всасывания лекарственных средств доминирует и от чего он зависит?

12. Почему нельзя принимать внутрь инсулин, бензилпенициллин, строфантин? Выпишите рецепты на эти препараты.

13. Какие вещества выводятся через почки: гидрофильные или липофильные?

14. Что такое пресистемная элиминация лекарственных средств?

15. Объясните зависимость биодоступности лекарственных средств от степени пресистемной элиминации.

16. Выпишите рецепты на лекарственные средства, изменяющие рН мочи в щелочную сторону, и объясните практическое значение подобной коррекции.

17. Какой из препаратов вызывает тахифилаксию: динезин, диазолин, дроперидол, эфедрин, мезатон? Выпишите рецепт.

18. Что характерно для привыкания к лекарственному средству: усиление эффекта, синдром абстиненции, ослабление эффекта?

19. Перечислите основные причины нарушения всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте: ионизация, липофильность, гидрофильность, уменьшение перистальтики, ускорение перистальтики, сочетание с обволакивающими средствами.

20. При каких отравлениях наступает паралич дыхательного центра: коразол, фенобарбитал, стрихнин, морфин?

21. Для купирования психомоторного возбуждения или эпилептического статуса необходима целевая Ct диазепама 0,3 мг/л. Средний Cl диазепама составляет 1,62 л/ч/ 70 кг. Рассчитайте ПД диазепама для приёма внутрь, если Dt составляет 12ч, а F при приёме внутрь – 98%?

Задание № 8.

1. Чем определяется основной эффект лекарственного препарата?

2. Что такое побочное действие лекарственного препарата?

3. Какие препараты можно отнести к лекарствам высокого риска, требующим прерывания беременности?

4. Какой период имеет циркадный (околосуточный, циркадный ритм)?

5. Перечислите особенности действия лекарств при комбинированном применении.

6. Что такое внутренняя активность лекарственного вещества?

7. Перечислите условия, определяющие фармакологический эффект.

8. Опишите мероприятия по удалению яда (лекарственного вещества) из организма.

9. В чем состоит эмпирический путь поиска новых лекарственных средств?

10. Опишите влияние принятой пищи на лекарственное средство.

11. Объясните различия во всасываемости лекарственных средств в желудке до и после приёма пищи.