Глава 29. Противобактериальные средства
Химиотерапевтические противобактериальные средства отличаются от антисептиков:
1) большей избирательностью действия (каждый препарат имеет определенный спектр противобактериального действия),
2) меньшей токсичностью.
Выделяют антибиотики и синтетические противобактериальные средства. В отношении конкретных возбудителей выделяют наиболее эффективные и менее токсичные противомикробные средства -препараты выбора (препараты 1-го ряда; табл. 13) и вещества, более токсичные или менее эффективные, но применяемые при данной инфекции - препараты резерва (препараты 2-го ряда).
Антибиотики
К этой группе лекарственных средств относят продукты жизнедеятельности микроорганизмов (чаще всего грибов) и их синтетические производные.
По характеру противобактериального действия различают бактерицидные антибиотики (вызывают гибель бактерий) и антибиотики, действующие бактериостатически (препятствуют росту и размножению бактерий).
К антибиотикам, которые действуют в основном бактерицидно, относят, в частности, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины.
Преимущественно бактериостатически действуют тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды.
Один и тот же антибиотик может действовать бактерицидно на одни бактерии и бактериостатически — на другие.
По спектру противобактериального действия среди антибиотиков выделяют:
1) средства, действующие преимущественно на грамположитель-ные микроорганизмы (например, бензилпенициллины);
2) средства, действующие преимущественно на грамотрицатель-ные микроорганизмы (например, полимиксины);
3) антибиотики широкого спектра действия (например, тетрациклины, аминогликозиды).
По механизмам противобактериалъного действия выделяют антибиотики, которые нарушают у бактерий:
1) клеточную стенку;
2) синтез белка;
3) проницаемость цитоплазматической мембраны;
4) синтез РНК.
Антибиотики, нарушающие клеточную стенку бактерий
Большинство бактерий, кроме клеточной мембраны (цитоплаз-матическая мембрана), имеют снаружи клеточную стенку, которая содержит слои пептидогликана (муреин; длинные цепи дисахарида, соединенные пептидными мостиками). Грамотрицательные бактерии имеют дополнительно наружную оболочку.
Пептидогликан состоит из цепочек, образованных повторяющимся (до 60 раз) комплексом двух аминосахаров — N-ацетилмурамо-вой кислоты и N-ацетилглкжозамина. К каждой молекуле N-аце-тилмурамата присоединен тетрапептид. Между тетрапептидами соседних цепочек при участии транспептидазы образуются пептидные мостики. Таким образом, пептидогликан образует прочный каркас клеточной стенки.
Образование пептидогликана начинается в цитоплазме. К N-аце-тилмурамату присоединяется вначале трипептид, а затем еще 2 аминокислоты — D-ala—D-ala (в дальнейшем 5-я аминокислота — D-ala удаляется). В цитоплазматической мембране присоединяется N-ацетилглюкозамин и образовавшийся блок пептидогликана переносится пирофосфатным переносчиком С55 в клеточную стенку, где встраивается в общую структуру пептидогликана.
При делении микробных клеток активируется муреингидролаза, которая разрушает транспептидные мостики и таким образом расщепляет пептидогликан (муреин).
Средства, нарушающие клеточную стенку бактерий, препятствуют синтезу пептидогликана или нарушают связи между цепями пептидогликана. При этом прочность клеточной стенки снижается и растущие бактерии гибнут.
Так как клетки органов и тканей человека не имеют клеточной стенки, антибиотики, которые нарушают клеточную стенку бактерий, относительно мало токсичны для человека.
К антибиотикам, нарушающим клеточную стенку бактерий, относятся бета-лактамные антибиотики, гликопептидные антибиотики, циклосерин и бацитрацин.
29.1.1.1. Бета-лактамные антибиотики
Молекулы этих антибиотиков (бета-лактаминов) содержат бета-лактамное кольцо — лактонный цикл, включающий азот.
Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазу и, таким образом, нарушают синтез пептидогликана. Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:
1) пенициллины,
2) цефалоспорины,
3) карбапенемы,
4) монобактамы.
Пенициллины
В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомик-робные свойства зеленой плесени (Penicillium), а в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи в 1945 г. получили Нобелевскую премию.
В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.
Различают биосинтетические и полусинтетические пеницилли-ны. К биосинтетическим пенициллинам относятся препараты бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.
Полусинтетические пенициллины делят на 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2) пенициллины широкого спектра действия.
29.1.1.1.1.1. Бензилпенициллины
Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий — снижают активность транс-пептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана (рис. 64), а также снижают активность ферментов, которые ингибируют муреингидралазу. 1 В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.
Бензилпенициллины действуют в основном на грамположитель-ные микроорганизмы.
Бензилпенициллины высоко эффективны (являются препаратами выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномице-тов. Несколько менее чувствительны к бензилпенициллинам гонококки и менингококки.
Большинство штаммов стафилококков приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафилококки этих штаммов вырабатывают пенициллиназу (бета-лактамазу-1) — фермент, который разрушает молекулы бензилпенициллинов.
В медицинской практике применяют в основном бензилпени-циллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпе-нициллин, бензатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно (при назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как разрушаются НС1 желудочного сока). Бензилпенициллин, кроме того, можно вводить внутривенно.
Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или долях грамма (1 миллион ЕД = 600 мг).
При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.
После внутримышечного введения бензилпенициллина(натриевая соль бензилпенициллина; пенициллин G) в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч. Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях — острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), ЛОР-инфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе, актиномикозе, газовой гангрене и других инфекциях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. Внутривенно медленно или капельно препарат вводят при стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите.
Прокаина бензилпенициллин(новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно больше — до 12 ч.
Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости, в основном при хроническом течении заболеваний.
Бензатина бензилпенициллин(бициллин-1) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет в зависимости от дозы 1—2 нед. Применяется для лечения сифилиса, при
стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений ревматизма.
Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности — крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отек, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.
29.1.1.1.1.2. Феноксиметилпенициллин
По спектру противомикробного действия феноксиметилпенициллин сходен с бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию НС1 желудочного сока.
Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.
29.1.1.1.1.3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе
(антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)
Первым препаратом этой группы был метициллин. В настоящее время применяют клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин.Эти препараты по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но менее эффективны. Практически неэффективны в отношении бледной трепонемы. Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).
Основным показанием к назначению указанных препаратов являются инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.
Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин, кроме того, вводят парентерально.
Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллин-резистентными стафилококками.
29.1.1.1.1.4. Пенициллины широкого спектра действия
В этой группе пенициллинов выделяют аминопенициллины, кар-боксипенициллины, уреидопенициллины.
Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.
Амоксициллинлучше всасывается в кишечнике. Препарат назначают внутрь каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в крови.
Применяют амоксициллин при синуситах, среднем отите, инфекциях верхних дыхательных путей и бронхов, пневмониях, инфекциях в зубоврачебной практике, инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы (пиелонефрит, простатит, цистит, уретрит), остеомиелите, гонорее, гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), болезни Лайма у детей, для эрадикации Н. pylori.
Побочные эффекты амоксициллина: тошнота, рвота, глоссит, стоматит, диарея, сыпи, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит), при больших дозах или почечной недостаточности — судорожные реакции.
Ампициллинхуже всасывается и при приеме внутрь более эффективен при инфекциях желудочно-кишечного тракта. Частично выделяется с желчью (энтерогепатическая циркуляция). В качестве резервного препарата может применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе.
При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите, эндокардите, перитоните, холецистите, остром пиелонефрите, гинекологических инфекциях, остеомиелите, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.
Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактамаз — клавулановой кислотой или сульбакта-мом. Применяют комбинированные препараты — амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), уназин (ампициллин + сульбактам).
Амоксиклав(аугментин) эффективен в отношении кокков, гемо-фильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей, в том числе Bacteroides fragilis и ряда других микроорганизмов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.
Карбоксипенициллины — карбенициллин(вводят внутримышечно) и карфециллин(назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.
Уреидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин— антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют анти-синегнойными пенициллинами и пременяют в основном при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой.
29.1.1.1.1.5. Побочные эффекты пенициллинов
Пенициллины малотоксичны, однако чаще, чем другие антибиотики, вызывают реакции гиперчувствительности: крапивницу, ан-гионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек, анафилактический шок.
Цефалоспорины
Антибиотики широкого спектра действия. Действуют на стафилококки, устойчивые к бензилпенициллинам. Выделяют 4 поколения цефалоспоринов (табл. 14).
Цефалоспорины I поколения действуют на грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки), клебсиеллы, кишечную палочку.
Цефалоспорины II поколения, кроме того, эффективны в отношении менингококков, гонококков, гемофильной палочки. Некоторые препараты (например, цефокситин) действуют на бактероиды.
Цефалоспорины III поколения в меньшей степени действуют на грамположительную флору и в большей степени — на грамотрица-тельные бактерии. Высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея, а некоторые препараты (например, цефтазидим) - в отношении синегнойной палочки.
Из этой подгруппы чаще всего применяют цефтазидим и цефтриаксон.
Цефтазидимдействует на синегнойную палочку, клебсиеллы, разные виды протея, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, гонококки, менингококки, гемофильную палочку, стрептококки.
Препарат вводят внутримышечно 2—3 раза в день при септицемии, менингите, перитоните, инфекциях ЛОР-органов, дыхательных, мо-чевыводящих, желчевыводящих путей, органов малого таза, костей и суставов.
Цефтриаксонотличается длительностью действия — 24 ч. Вводят внутримышечно 1 раз в сутки или внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (септицемия, пневмонии, менингит, острый пиелонефрит, инфекции тазовых органов, остеомиелит, артрит). Неосложненная гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона.
Цефалоспорины IV поколения действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии; эффективны в отношении синегнойной палочки и протея.
Побочные эффекты цефалоспоринов: аллергические реакции; возможна нефротоксичность, особенно при применении препаратов 1 поколения.
Карбапенемы
Препараты этой группы — меропенеми имипенем— антибиотики «сверхширокого» спектра действия. Неэффективны в отношении большинства штаммов метициллин-резистентных стафилококков.
Вводят внутримышечно или внутривенно при пневмониях, менингитах, сепсисе, инфекциях желудочно-кишечного тракта, мо-чевыводящих путей.
Имипенем инактивируется дегидропептидазой почек, поэтому его назначают вместе с ингибитором этого фермента — циластати-ном; существует комбинированный препарат тиенам.
Монобактамы
Азтреонамдействует на грамотрицательные бактерии: гонококки, менингококки, гемофильную, синегнойную, кишечную палочки, шигеллы, сальмонеллы и др.
Вводят внутримышечно или внутривенно при менингите, сепсисе, пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, вызванных чувствительными к препарату бактериями.