Нейронные аналоги обучения
В мае 1960 года, после непродолжительного визита в Париж к Ладиславу Тауцу, мы с Дениз отправились в Вену, чтобы я мог показать ей свой родной город. Я впервые возвращался туда после того, как уехал в апреле 1938-го. Мы прошлись по всей прекрасной Рингштрассе — главному проспекту, на котором стоят многие из самых важных общественных зданий города, такие как оперный театр, университет и парламент. Мы насладились Музеем истории искусств — пышным барочным зданием с прекрасной мраморной лестницей и превосходной коллекцией произведений искусства, начало которой было положено императорской семьей Габсбургов. Одну из главных прелестей этого замечательного музея составляет зал, в котором находятся картины Питера Брейгеля-старшего, изображающие времена года. Мы посетили также Верхний Бельведер с лучшей в мире коллекцией австрийских экспрессионистов — Климта, Кокошки и Шиле, трех современных художников, чьи образы навсегда запечатлены в сознании большинства венских ценителей искусства моего поколения.
И, главное, мы посетили квартиру в доме 8 по Северингассе, где жила раньше моя семья. Оказалось, там живет молодая женщина со своим мужем. Она разрешила нам войти и осмотреть квартиру. Несмотря на то что по закону эта квартира по-прежнему принадлежала моей семье, потому что мы ее не продавали, мне было неловко напоминать об этом милой женщине. Мы пробыли там совсем недолго, но достаточно, чтобы я успел удивиться, какой крошечной была эта квартира. Я помнил, что места там было довольно мало: гостиная и столовая (по которым много лет назад, в день рождения, когда мне исполнилось девять, я водил свою блестящую голубую машинку с дистанционным управлением), но меня поразило, какой маленькой была эта квартира на самом деле — обычное проявление обманчивости нашей памяти. Затем мы пошли на Шульгассе, чтобы посетить мою начальную школу, но оказалось, что на ее месте теперь находится какая-то правительственная организация. Дорога от дома до школы, которая запомнилась мне со школьных лет как довольно долгая, заняла у нас всего пять минут. Примерно столько же было идти до Кучкергассе, где был магазин отца.
Мы с Дениз стояли на противоположной стороне улицы перед магазином, и я показывал на него, когда какой-то человек постарше меня подошел и сказал: «Вы, наверное, сын Германа Канделя!»
Меня это потрясло. Я спросил, как он мог догадаться, ведь мой отец больше не возвращался в Вену, а я уехал оттуда еще ребенком. Он сказал, что живет через три дома отсюда, а затем очень просто ответил на мой вопрос: «Вы так на него похожи». Ни ему, ни мне не хватило смелости заговорить о случившемся за прошедшие годы, и теперь я жалею, что не сделал этого.
Поездка меня очень растрогала. Дениз было интересно, но впоследствии она сказала мне, что, если бы я не был так глубоко и безнадежно очарован Веной, этот город показался бы ей скучным по сравнению с Парижем. Ее слова напомнили мне об одном вечере еще на раннем этапе нашей дружбы, когда Дениз впервые пригласила меня на ужин в дом своей матери. В тот вечер вместе с нами а гостях была импозантная тетя моей будущей жены Соня — крупная, весьма интеллектуальная и несколько высокомерная дама, которая работала на Организацию Объединенных Наций, а до Второй мировой войны была секретарем Социалистической партии Франции.
Когда мы сели, чтобы выпить перед ужином, она повернулась ко мне с инквизиторским видом и с сильным французским акцентом спросила:
— А где вы выросли?
— В Вене, — ответил я.
— Неплохо, — сказала она тем же снисходительным тоном, с натужной улыбкой. — Мы когда-то говорили, что это маленький Париж.
Много лет спустя мой друг Ричард Аксель, который познакомил меня с молекулярной биологией, готовился к своей первой поездке в Вену. Прежде чем я успел просветить его о достоинствах Вены, еще один из его друзей сообщил ему свой вердикт: «Это европейская Филадельфия».
Мне ясно, что никто из этих людей по-настоящему не понимал Вену — ни тень ее былой славы, ни ее неувядающую красоту, ни ее нынешнее самодовольство и латентный антисемитизм.
Когда мы вернулись из Вены, началась моя резидентура по психиатрии в Массачусетском центре психического здоровья Гарвардской медицинской школы. Она, правда, должна была начаться годом раньше, но, поскольку работа с гиппокампом так успешно продвигалась, я написал Джеку Эвальту, директору этого центра и профессору психиатрии Гарвардской медицинской школы, и спросил, нельзя ли отсрочить на год ее начало. Он незамедлительно ответил, что я могу задержаться на любой срок, если нужно. Этот третий год моей работы в Институтах здоровья оказался решающим не только для моей совместной работы с Олденом, но и в целом для моего становления как ученого.
Помня о начале нашего знакомства и последующем обмене любезными письмами, по приезде я пришел к Эвальту. Я спросил, не найдется ли для меня немного места и каких-то скромных средств, чтобы обустроить лабораторию. Атмосфера нашего разговора вдруг резко переменилась. Как будто теперь я разговаривал с совершенно другим человеком. Он смерил меня взглядом, показал на стопку резюме двадцати двух других людей, которые начинали проходить в этом году резидентуру, и прорычал: «Да кто вы вообще такой? С чего вы взяли, что лучше кого-то из них?»
Меня очень неприятно поразил смысл его ответа, но еще больше — его тон. За все годы моего обучения в Гарвардском колледже и Медицинской школе Нью-Йоркского университета никто из преподавателей не позволял себе так со мной разговаривать. Я сказал ему, что, хоть и не питаю никаких иллюзий относительно своих врачебных навыков в сравнении с навыками других, у меня как-никак за плечами три года научной работы и я не хочу, чтобы этот опыт оставался невостребованным. Эвальт велел мне идти в отделение и заняться пациентами.
Я вышел из его кабинета озадаченным и подавленным и на какое-то время задумался, не стоит ли мне пойти в резидентуру в другое место — в Бостонскую больницу Управления по делам здоровья ветеранов. Нейробиолог Джерри Леттвин, мой друг, которому я пересказал свой разговор с Эвальтом, убеждал меня перейти в эту больницу, говоря: «Работать в Массачусетском центре психического здоровья — все равно что плавать в водовороте. Невозможно ничего изменить и невозможно двигаться вперед». Тем не менее, учитывая превосходную репутацию программы резидентуры этого центра, я решил проглотить обиду и остаться.
Оказалось, это было мудрое решение. Через несколько дней я зашел в стоящее на другой стороне улицы здание медицинской школы и обсудил свое положение с профессором физиологии Элвудом Хеннеманом. Он предложил мне немного места в своей лаборатории. Через несколько недель Эвальт подошел ко мне и сказал, что узнал от своих коллег по медицинской школе, имея в виду Хеннемана и Стивена Куффлера, что я стою того, чтобы в меня вкладывать. «Что вам нужно? — спросил он. — Чем я могу вам помочь?» После этого он предоставил мне все ресурсы, необходимые для продолжения исследований в лаборатории Хеннемана на протяжении двух лет резидентуры.
Резидентура оказалась для меня отчасти источником вдохновения, но отчасти и разочарования. Мои сокурсники были группой одаренных людей и на долгие годы стали моими друзьями. Многие из них впоследствии сделали серьезную карьеру в академической психиатрии. В эту группу входили Джуди Рапопорт, которая стала одним из ведущих исследователей детских психических расстройств, Пол Вендер, один из тех, кто открыл новую эру изучения генетики шизофрении, Джозеф Шильдкраут, разработавший первую биологическую модель депрессии, Джордж Вейлант, сыгравший заметную роль в выяснении факторов, вызывающих предрасположенность к физическим и психическим заболеваниям, Аллан Хобсон и Эрнест Хартманн, которые внесли весомый вклад в изучение сна, и Тони Крис (брат Анны), ведущий психоаналитик, написавший влиятельную книгу о природе смещения аффекта.
Превосходно была поставлена работа в клинике, хотя она и отличалась некоторой узостью подходов. В первый год мы лечили пациентов, в том числе страдавших шизофренией, которые были тяжело больны и им требовалась госпитализация. Мы работали лишь с небольшим числом пациентов и имели редкую возможность заниматься с этими тяжелобольными людьми интенсивной психотерапией, проводя с ними часовые сеансы дважды или даже трижды в неделю. Хотя нам и не удалось по-настоящему улучшить их психическое состояние, мы многое узнали о шизофрении и депрессивных заболеваниях, просто слушая их. Элвин Семрад, заведующий клиникой, и большинство наших наставников были ориентированы на теорию и практику психоанализа. Мало кто из них мыслил биологическими категориями, разбирался в психофармакологии, и большинство не поощряло наше чтение литературы по психиатрии и даже по психоанализу, считая, что мы должны учиться не по книгам, а у наших пациентов. «Слушайте пациента, а не литературу» — вот был их педагогический девиз.
В какой-то степени они были правы. Мы немало узнали от наших пациентов о клинике и динамике тяжелых психических заболеваний. Но прежде всего они научили нас внимательно и вдумчиво вслушиваться в то, что рассказывали нам о себе и своей жизни. И, что особенно важно, мы научились уважать каждого пациента как личность со своими особыми достоинствами и особыми проблемами.
Но мы почти ничего не узнали ни о принципах диагностики, ни о биологическом фундаменте психических заболеваний. Мы познакомились лишь с самыми азами использования лекарственных препаратов для лечения этих недугов. Более того, нас нередко отговаривали от применения таких средств, потому что Семрад и другие наши наставники опасались, что это будет помехой психотерапии.
В связи с этим недостатком нашей программы мы с моими сокурсниками организовали группу для обсуждения вопросов описательной психиатрии, занимавшуюся раз в месяц в доме, где жили Крис и Хартманн. На этих занятиях мы по очереди делали специально подготовленные доклады о собственных работах на разные темы. В своем докладе я представлял обзор группы острых психических расстройств, называемых аменциями, которые вызываются черепно-мозговыми травмами и химической интоксикацией. При некоторых из этих расстройств, например при остром алкогольном галлюцинозе, пациент страдает от психоза, напоминающего шизофрению, но вполне обратимого и проходящего, когда действие алкоголя прекращается. Моя основная мысль состояла в том, что некоторые психозы не уникальны для шизофрении и могут развиваться в результате ряда различных расстройств.
До нашего прихода в Центр психического здоровья лекторов из других организаций почти никогда не приглашали выступать перед теми, кто проходил там резидентуру. Это было проявление обычной гарвардской и в целом бостонской хвастливой самонадеянности, которую лучше всего отражает шутка про почтенную бостонскую даму, которая в ответ на вопрос о ее путешествиях заявила: «Зачем мне путешествовать? Я уже здесь».
По инициативе, проявленной Крисом, Шильдкраутом и мной, были организованы большие симпозиумы, на которые собирались все исследователи и врачи самой больницы, а также выдающиеся специалисты из других организаций. Когда я работал в Национальных институтах здоровья, огромное впечатление на меня произвела обзорная лекция о роли генов в шизофрении, прочитанная Сеймуром Кити, бывшим директором Национального института психического здоровья (подразделения Институтов здоровья), который в свое время взял на работу Уэйда Маршалла. Я подумал, что мы можем начать нашу серию лекций именно с этой темы. Но в 1961 году мне не удалось найти в Бостоне ни одного психиатра, который знал бы что-нибудь о генетике психических заболеваний. Но откуда-то я узнал, что Эрнст Майр, великий эволюционист, работавший в Гарварде, дружил с покойным Францем Кальманом, одним из первых исследователей генетики шизофрении. Майр любезно согласился прийти и прочитал нам две превосходные лекции.
Я поступал в медицинскую школу убежденным, что психоанализ ожидает большое будущее. Теперь, когда у меня за плечами был опыт работы в Институтах здоровья, я стал сомневаться в своем решении стать психоаналитиком. Кроме того, мне не хватало работы в лаборатории. Мне как воздух нужны были новые данные, в том числе собственные, которые я мог бы обсуждать с другими учеными. Но важнее всего было то, что я усомнился в перспективности психоанализа как средства лечения шизофрении (даже сам Фрейд не видел оснований для оптимизма в этой области).
В те годы работа в резиденту ре была не очень тяжелой, с 8:30 до 17:00, и с очень редкими сменами по вечерам или выходным. В итоге у меня была возможность заняться делом, идею которого подсказал Феликс Штурмвассер, а именно изучением нейроэндокринных клеток гипоталамуса. Это нетипичные и очень немногочисленные клетки головного мозга. Они похожи на нейроны, но, вместо того чтобы непосредственно передавать сигналы другим клеткам по синаптическим связям, они выделяют в кровоток гормоны. Нейроэндокринные клетки особенно привлекали меня, потому что результаты некоторых исследований указывали, что основные депрессивные заболевания сопряжены с нарушениями в нейроэндокринных клетках гипоталамуса. Я узнал, что у золотых рыбок нейроэндокринные клетки очень велики, и в свободное время провел довольно оригинальную серию экспериментов, которые показали что эти клетки запускают потенциалы действия и получают сигналы от других клеток точно так же, как обычные нейроны. Дениз помогла мне обустроить аквариум для золотых рыбок, а еще сделала из кухонного полотенца и проволочной вешалки отличный сачок, чтобы их отлавливать.
Мои исследования позволили получить прямые доказательства того, что нейроэндокринные клетки, выделяющие гормоны, действительно являются одновременно и полноценно работающими эндокринными, и полноценно работающими нервными клетками. Они обладают всеми сложными сигнальными способностями нервных клеток. Эти результаты были хорошо приняты в связи с их научной новизной. Но, что было важнее для меня, я получил их совершенно самостоятельно, проводя эксперименты в одном из помещений лаборатории Хеннемана в нерабочее время, когда других людей там не было. Завершив исследования, я стал чувствовать больше уверенности в своей компетентности. Но в переходе от гиппокампа к проекту по нейроэндокринным клеткам не было для меня ничего безумно оригинального. Я применял во многом тот же подход, что в Институте психического здоровья. Я думал, надолго ли хватит этого творческого порыва, и меня не покидала тревога, что мой запас идей скоро иссякнет.
Но это тревожило меня далеко не так сильно, как кое-что другое. Вскоре после того, как в марте 1961 года родился наш сын Пол, наши отношения с Дениз омрачились серьезным кризисом — самым серьезным во всей нашей совместной жизни. Дениз всячески поддерживала меня в то время, когда я мучительно выбирал путь дальнейшей карьеры. Теперь она работала постдоком в Массачусетском центре психического здоровья по программе, направленной на подготовку социологов, занимающихся вопросами, связанными с психическим здоровьем. Мы время от времени мимоходом встречались как днем, так и по вечерам.
Но в один воскресный день она появилась в лаборатории, где я работал, и набросилась на меня с упреками. Держа на руках маленького Пола, она кричала: «Так больше жить нельзя! Ты думаешь только о себе и своей работе! Нас обоих ты просто игнорируешь!»
Я был поражен в самое сердце. Я был так поглощен своей наукой, одновременно наслаждаясь ею и тревожась, когда эксперименты не удавались, что случалось нередко, что мне даже не приходило в голову, что я пренебрегаю Дениз и Полом, недостаточно забочусь о них или лишаю их своей любви. Эта неожиданная и столь внезапная ссора расстроила и рассердила меня. Я обиделся, надулся и несколько дней не мог прийти в себя. Лишь позже я понял, как должно было выглядеть мое поведение с точки зрения Дениз. Поэтому я решил, что буду больше времени проводить дома вместе с ней и Полом.
В этом и во многих последующих случаях Дениз удалось отвлечь мое внимание от того, что вполне могло стать (и иногда становилось) круглосуточным погружением в науку, на насущные заботы о наших детях. И для Пола, и для нашей дочери Минуш, которая родилась в 1965 году, я был любящим и заботливым, хотя далеко не идеальным отцом. Я пропустил не меньше половины бейсбольных матчей малой лиги, в которых участвовал Пол, в том числе ту игру, в которой он вышел бить, когда все базы были заняты, и выбил очищающий базы дабл. Это достижение было событием мирового масштаба для нашей семьи, и я по сей день жалею о том, что пропустил его.
Когда в 2004 году мне должно было исполниться семьдесят пять, мы решили отметить мой день рождения на три месяца раньше, чтобы вместе с нами в нашем загородном доме на полуострове Кейп-Код могли быть наши дети их супруги и наши четверо внуков: Минуш и ее муж Рик Шайнфилд, их дети, пятилетний Иззи и трехлетняя Майя Пол со своей женой Эмили и обе их дочери, двенадцатилетняя Эллисон и восьмилетняя Либби. Минуш окончила колледж в Йеле и Гарвардскую школу права и теперь ведет адвокатскую практику по общественным интересам в Сан-Франциско, занимаясь преимущественно проблемами и правами женщин. Пол учился экономике в Хаверфордском колледже, а затем пошел в Школу бизнеса Колумбийского университета. Он работает управляющим нескольких подразделений корпорации Dreyfus. Эмили окончила колледж Брин-Мар и школу дизайна Парсонса и руководит собственной фирмой, которая занимается дизайном интерьера.
На ужине в честь моего дня рождения я предложил тост за наших детей, их супругов и четверых наших внуков. Я сказал, что горжусь тем, какими достойными и интересными людьми выросли наши дети, какими заботливыми родителями они стали, учитывая, что я сам был отцом всего лишь на четверку с плюсом. Тогда Минуш, которая любит меня поддразнивать, закричала: «Завышенная оценка!»
В другой раз Минуш сама дала оценку мне как родителю: «Что тебе особенно хорошо удалось, папочка, — это дать мне ощущение, что я могу своим умом добиться чего угодно. Ты часто читал мне книги, когда я была маленькой, и всегда с глубоким интересом относился к моим мыслям и моей работе, когда я училась в школе Хораса Манна, в колледже, в школе права и даже теперь. Но ни разу, насколько я помню свое детство, ты не ходил со мной к врачу!»
Моим детям, что неудивительно, и раньше было трудно, и теперь по-прежнему трудно понять (и тем более оправдать) мой бесконечный и нередко переходящий всякие границы интерес к науке. Мне потребовались собственные сознательные усилия и помощь Дениз и моего психоаналитика, чтобы стать реалистичнее, научиться распределять свое время и находить место для забот и радостей, связанных с Минуш и Полом, а также с их детьми.
Благодаря тому что я стал проводить больше времени дома с Дениз и Полом, у меня также появилось больше времени на раздумья о том, как подойти к исследованию обучения у аплизии. Мы с Олденом Спенсером нашли очень мало различий между базовыми свойствами тех нейронов, которые участвуют в сохранении памяти, и тех, которые не участвуют. Эти данные говорили в пользу представления о том, что память обеспечивается не свойствами нейронов как таковых, а природой связей между нейронами и тем, как они обрабатывают получаемую сенсорную информацию. Это привело меня к мысли, что память может возникать в нейронной цепи, регулирующей поведение, за счет изменений синаптической силы, вызываемых сенсорной стимуляцией определенного характера.
Саму идею, что определенного рода изменения в синапсах могут быть важны для обучения, выдвинул еще Кахаль в 1894 году: «Использование психических функций способствует большему развитию протоплазменного аппарата и нервных коллатералей в задействованной части мозга. Тем самым ранее существовавшие связи между группами клеток могут усиливаться за счет умножения ветвей окончаний. <…> Но ранее существовавшие связи могут также усиливаться за счет образования новых коллатералей и <…> разрастаний».
В современном виде эту гипотезу сформулировал в 1948 году польский нейрофизиолог Ежи Конорский [21], ученик Павлова. Он доказывал, что сенсорный раздражитель может вызывать в нервной системе изменения двух типов. Первый тип, который он называл возбудимостью, возникает вслед за прохождением по проводящему пути одного или нескольких потенциалов действия в ответ на сенсорный раздражитель. Запускание потенциалов действия на какое-то время повышает порог, необходимый для вызывания новых потенциалов действия в этих нейронах (хорошо известное явление, называемое рефрактерным периодом). Второй, более интересный тип изменений, который Конорский назвал пластичностью или пластическими изменениями, приводит, как он писал, к «постоянным функциональным трансформациям <…> в определенных системах нейронов под действием соответствующих стимулов или их сочетаний».
Меня очень увлекла мысль о том, что некоторые нейронные системы обладают высокой приспособляемостью и пластичностью, поэтому в них могут происходить постоянные изменения (возможно, за счет изменения силы синапсов). Эта мысль заставила меня задуматься, как происходят такие изменения. Джон Экклс был увлечен идеей, что синапсы изменяются в ответ на слишком частое использование, но, когда он ее проверил, оказалось, что такие изменения сохраняются недолго. «К сожалению, — писал он, — до настоящего времени не удалось экспериментально показать, что слишком частое использование вызывает длительные изменения синаптической силы». Я думал, что для участия в обучении синапсы должны изменяться надолго, вплоть до того чтобы оставаться в измененном виде на протяжении всей жизни животного. Мне пришло в голову, что, быть может, обучение так удавалось Павлову благодаря тому, что использованные им простые сочетания сенсорных раздражителей естественным образом давали нейронную активность определенного характера, особенно хорошо вызывающего долговременные изменения синаптической передачи. Я проникся этой идеей. Но как мне было ее проверить? Как вызывать активность оптимального характера?
Я решил попытаться стимулировать нейроны аплизии, имитируя такие же сочетания сенсорных раздражителей, как те, что использовал Павлов в своих экспериментах с обучением. Даже если эти сочетания будут вызваны искусственно, полученный характер активности может выявить некоторые долговременные пластические изменения, на которые способны синапсы.
Когда я всерьез задумался об этих вопросах, я понял, что мне понадобится переформулировать теорию Кахаля о том, что обучение видоизменяет силу синаптической связи между нейронами. Кахаль считал обучение единым процессом. Поскольку я был знаком с бихевиористскими работами Павлова и последующими когнитивными исследованиями Бренды Милнер, я осознал, что существует много разных форм обучения, вызываемых различными раздражителями и их сочетаниями, и что из них возникают две совершенно разные формы хранения памяти.
Поэтому я развил идею Кахаля следующим образом.
Я предположил, что разные формы обучения вызывают нейронную активность разного характера и что в зависимости от этого определенным образом изменяется сила синаптических связей. Когда такие изменения сохраняются, происходит и сохранение памяти.
Когда я переформулировал теорию Кахаля в этих терминах, я задумался, как преобразовать поведенческие эксперименты Павлова в нейробиологические. В конце концов, привыкание, сенсибилизация и выработка классических условных рефлексов (три формы обучения, описанные Павловым) по сути представляют собой наборы инструкций того, как должен действовать тот или иной сенсорный раздражитель, отдельно или в сочетании с другим, чтобы обеспечить обучение. Мои нейробиологические исследования нужно было спланировать так, чтобы они позволили определить, будут ли разные сочетания раздражителей, действующих по образцу павловских форм обучения, вызывать разные формы синаптической пластичности.
Например, при привыкании животное, на которое неоднократно действуют слабым или нейтральным сенсорным раздражителем, обучается распознавать этот раздражитель как несущественный и игнорировать его. Когда раздражитель сильный, как при сенсибилизации, животное распознает его как опасный и обучается усиливать защитные рефлексы, готовясь к отдергиванию конечности или бегству. При этом даже совершенно безвредный раздражитель, действующий на животное вскоре после этого, вызывает усиленную защитную реакцию. Когда нейтральный раздражитель сочетается с потенциально опасным, как при выработке классических условных рефлексов, животное обучается реагировать на нейтральный раздражитель как на сигнал опасности.
Я подумал, что у меня должно получиться вызывать в нейронных проводящих путях аплизии активность, сходную по характеру с той, которая возникает у животных в ходе подобного обучения. Тогда я мог бы установить, как меняются синаптические связи в зависимости от сочетания раздражителей, обеспечивающих разные формы обучения. Я называл этот подход нейронными аналогами обучения.
К этой идее меня привел эксперимент, о котором стало известно в то самое время, когда я раздумывал о начале экспериментов с аплизией. В 1961 году Роберт Доути из Мичиганского университета в Энн-Арбор сделал замечательное открытие, связанное с классическими условными рефлексами. Он стимулировал слабым электрическим током участок мозга собаки, управляющий зрением, и отметил, что такая стимуляция вызывает электрическую активность нейронов зрительной коры, но не вызывает никаких движений. Электрическая стимуляция моторной коры, в свою очередь, вызывала движение лапы собаки. После неоднократной стимуляции того и другого в сочетании слабая стимуляция зрительной коры начинала сама по себе вызывать движение лапы. Доути наглядно показал, что формирование классических условных рефлексов в мозгу требует не мотивации, а только сочетания двух раздражителей.
Это был большой шаг вперед для редукционистского подхода в исследовании поведения, но нервные аналоги обучения, которыми я хотел заниматься, требовали сделать еще два шага. Во-первых, вместо того чтобы проводить эксперименты на целых животных, я решил выделять их нервную систему и работать на отдельном ганглии — узле из пары тысяч нервных клеток. Во-вторых, я решил выбрать отдельную нервную клетку (клетку-мишень) в этом ганглии и использовать ее как модельный объект для изучения изменений в синапсах, которые могут происходить в результате обучения. Затем я собирался воздействовать электрическими импульсами разного характера, по образцу импульсов, сопровождающих различные формы обучения, на определенный пучок аксонов, ведущий от сенсорных нейронов поверхности тела аплизии к клетке-мишени.
Чтобы исследовать привыкание, я собирался воздействовать на этот нейронный проводящий путь серией слабых электрических импульсов. Для исследования сенсибилизации я планировал один или несколько раз очень сильно стимулировать другой проводящий путь и посмотреть, как это будет влиять на реакцию клетки-мишени на слабую стимуляцию первого пути. Наконец, чтобы исследовать выработку классического условного рефлекса, я собирался воздействовать сильным стимулом на второй путь в сочетании с воздействием слабым стимулом на первый таким образом, чтобы сильный стимул всегда следовал за слабым и мог ассоциироваться с ним. Тем самым я собирался выяснить, меняют ли эти три типа стимуляции синаптические связи других нейронов с клеткой-мишенью и если меняют, то как. Разные изменения синаптической силы, происходящие в ответ на три разных типа электрической стимуляции, будут аналогами, то есть нейробиологическими моделями, синаптических изменений, происходящих в нервной системе аплизии в процессе обучения соответствующих трех типов.
Мне хотелось, чтобы эти нейронные аналоги позволили ответить на один ключевой вопрос: как меняются синапсы в результате воздействия разных сочетаний строго определенных электрических стимулов, имитирующих сенсорные раздражители, используемые в трех основных экспериментах с обучением. В частности, как изменяются синапсы, когда, как при выработке классических условных рефлексов, слабая стимуляция одного проводящего пути непосредственно предшествует сильной стимуляции другого пути, а значит, предсказывает ее.
Чтобы ответить на этот вопрос, в январе 1962 года я подал заявку на постдокторскую стипендию Национальных институтов здоровья, которая позволила бы мне работать 8 лаборатории Тауца. Моя конкретная цель состояла в том, чтобы «исследовать клеточные механизмы электрофизиологической выработки условного рефлекса и работы синапсов в простой нервной сети. <…> Это исследование будет попыткой разработать методы, позволяющие вырабатывать условные рефлексы в простых препаратах и анализировать некоторые нейронные элементы этого процесса. <…> В перспективе цель состоит в том, чтобы „поймать“ условно-рефлекторную реакцию в наименьшей возможной популяции нейронов, что позволит изучать активность задействованных клеток с помощью многих микроэлектродов».
Я закончил свою заявку следующими словами: «Явная гипотеза настоящего исследования состоит в том, что потенциальная способность к элементарным условно-рефлекторным пластическим изменениям является неотъемлемым и фундаментальным свойством всех, как простых, так и сложных, форм совместной работы нейронов центральной нервной системы».
Я собирался проверить идею, что клеточные механизмы, лежащие в основе обучения и памяти, скорее всего, эволюционно консервативны, поэтому их можно обнаружить и у простых животных даже при искусственной стимуляции их нервной системы.
Немецкий композитор Рихард Штраус говорил, что лучшую музыку он нередко писал после ссор с женой. В целом в моей жизни все оказалось иначе. Но ссора с Дениз, вызванная тем, что я мало времени проводил с ней и Полом, заставила меня приостановиться и задуматься. В результате я извлек из этой ссоры тот очевидный урок, что хорошо подумать, особенно если это позволит прийти хотя бы к одной ценной идее, намного важнее, чем просто проводить новые и новые эксперименты. Впоследствии мне вспомнились слова, которые Макс Перуц, родившийся в Вене британский специалист по структурной биологии, сказал о Джиме Уостоне: «Джиму никогда не было свойственно путать понятия „хорошо подумать“ и „хорошо поработать“».
В сентябре 1962 года, получив стипендию Институтов здоровья, которая давала нам очень неплохую зарплату в 10 тыс. долларов в год, мы с Дениз и Полом отправились на четырнадцать месяцев в Париж.
Часть третья
Уходящий век был поглощен нуклеиновыми кислотами и белками. Следующий сосредоточится на памяти и желаниях. Сможет ли он ответить на вопросы, которые они ставят?
Франсуа Жакоб «О мухах, мышах и людях» (1998)