Взаимодействие с белками, кислотами
Это взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащего в основе развивающегося токсического процесса. Взаимодействие осуществляется за счет физ-хим. и хим. реакций. В ходе этих процессов токсикант растворяется в определенных средах. При этом существенно изменяются физ-хим. показатели среды: вязкость, рН, Эл. проводность, сила межмолекулярного взаимодействия, а особенностью такого типа является отсутствие строгой зависимости качества развивающегося эффекта от хим. свойств молекулы токсиканта. Т.о. действуют на ткани все кислоты, сильные окислители, некоторые органические растворители, и лишенные специфической активности ВМС. Часто в основе токсического действия лежат химические реакции токсиканта со структурным элементом живой среды. Структурный компонент биологической среды, с которой вступает в хим. взаимодействие токсикант наз-ся рецепторомили мишенью.Точное механизмы действия большинства токсических веществ пока не неизвестен, поэтому многие классы молекул и молекулярных комплексов будут рассматриваться как вероятные рецепторы (мишени) и поэтому принимаются постулаты: 1) Токс. действие в-ва выражено тем сильнее, чем больше количество активных рецепторов, т.е. структур мишени вступило во взаимодействие с токсикантом; 2)токсичность в-ва тем больше, чем меньшее его количество связывается с т.н. немыми рецепторами, чем эффективнее оно действует на активный рецептор, чем больше значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система, для поддержания состояния гомеостаза целостного организма. Любая клетка, ткань или орган содержат различные типы рецепторов, которые запускают различные биологические реакции, с которыми могут вступить во взаимодействие леганды. Связывание леганда как эндогенного в-ва так и ксенобиотика на рецепторе данного вида является избирательным лишь в опред. диапазоне концентраций. УВЕЛИЧЕННЫЕ концентрации леганда в системе приводит к расширению спектра типа рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а следовательно к изменению его биологической активности. Это одно из фундаментальных положений токсикологии, доказанное наблюдениями. Мишенями м.б. 1) структурн. элементы межклеточного пространства, 2) структурн. элементы клеток организма, 3) структурн. элементы систем регуляции клеточной активности. И тут ещё много лабуды.
№7 ФИЗ-ХИМ СВ-ВА В-ВА. Растворимость в воде. Растворимость в липидах. Кислотно-основная природа токсиканта. ОПРЕДЕЛЯЮЩИМИ физ-хим свойствами являются: 1) растворимость в воде- необходимые условия его резорбции во внутренние среды организма. Для того, чтобы достичь структуры мишени токсикант также д. попасть в водную фазу т.к. вода лежит в основе межклеточной жидкости организма. Полярность молекулы воды требует от токсиканта соответствующей полярности, поэтому растворимость в-ва в воде зависит от наличия и количества в его молекуле полярных групп и их строения. Некоторые в-ва проявляют св-ва кислот и оснований и м. находиться в протонированной и депротонированной формах. Это также сказывается на их растворимости. 2) растворимость в липидах - имеет основное значение для процессов проникновения и распределения больших молекул токсикантов в организме, причем, чем больше растворимость в липидах, тем хуже оно выводится из организма. Мерой жиро- и липидорастворимости для токсикантов является количество в-ва, способного к растворению в единице объёма жидких масел или органических растворителей. Нерастворимые в жирах молекулы м. попадать из ОС лишь в том случае, если они проходят через поры биологических мембран, либо переносятся через барьеры. Большие нерастворимые в липидах в-ва, как правило, относятся к числу малотоксичным. Жиро- и водорастворимость связаны м\у собой, т.е. чем полярнее молекула в-ва, тем лучше она растворяется в воде, и тем хуже в липидах. А наибольшей биологической активностью обладают токсиканты с промежуточной растворимостью. Поэтому важен коэфф. распределения в-ва в средах вода-масло или гептан-масло. Для некоторых в-в их биологическая активность пропорциональны этому коэфф. 3) кислотно-основная природа токсикантамногие токсиканты являются либо слабыми кислотами, либо слабыми основаниями, т.е. в зависимости от рН среды находятся в протонированной или де- формах. В де- форме кислоты представляют собой анионы, а основания не заряжены. Сила кислоты или основания характеризуется константой диссоциации. П.
Соотношение ионизирующей и неионизирующей форм токсиканта в среде помимо величины рКА определяется рН среды. С увеличением рН увеличивается число незаряженным молекул оснований и заряженных анионов кислот. Часто ион7изация токсиканта сопровождается усилением его сродства к рецептору, но затрудняется прохождение молекулы ч/з биологические барьеры. Сильные кислоты и щелочи, т.е. полностью диссоциирующие в растворах при действии на ткани организма вызывают денатурацию (резко меняя рН) макромолекулярных клеток. Этот процесс лежит в основе хим. ожога покрова тканей.
№19 Основы экотоксикологии. Ксенобиотический профиль средыВозникновение э/т как науки обязано растущему пониманию опасности хим. воздействия чела на ОС. До середины 20 века полагали, что независимо от токсичности в-в, в газообразном состоянии они д. быстро рассеиваться, а в жидком разбавляться водами, а ТВ. отходы не принимались в расчёт. Удобрения и пестициды также не принимались в расчет т.к давали экономический эффект. Рашель Карсон (1962) в книге «Молчаливая весна» опубликовал факты массовой гибели рыб и птиц от пестицидов – толчок к появлению нового раздела – э/т. Рене Траут (1969) – новая наука, объединившая экологию и токсикологию. Ксенобиотический профиль среды. Для э/т представляют интерес лишь те молекулы ОС, которые характеризуются биодоступностью, т.е. способные взаимодействовать с живыми организмами механическим путем. Это соединения жидкие и газообразные, твердые диспергированные с размером частиц менее 50 мкм, а также адсорбируемые на частицах почвы и различных поверхностях: в-ва, поступающие в организм с пищей. Часть биодоступных соединений организмами утилизируется, участвуя в процессах их энергетического и пластического обмена с ОС, т.е. выступают в качестве ресурсов среды обитания. Другие, поступая в организм животных и растений не используются как источник энергии пластич. материалов, но действуя в достаточных дозах и концентрациях способны модифицировать течение нормальных физиологических процессов. Такие в-ва называются чужеродными (ксенобиотиками). Ксенобиотики профиль БГЦ составляет совокупность чужеродных в-в, содержащихся в воде, почве, воздухе и живых организмах в форме при агрегатном состоянии, позволяющем им вступать в химический и физ-хим. взаимодействия с биологическими объектами экосистемы. Ксенобиотический профиль описывается качественными и количественными харками. Естественными к/б профиляминазываются те, которые Сформировались В ХОДЕ ЭВОЛЮЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ, ПРОТЕКАВШИХ МИЛЛИОНЫ ЛЕТ НА ЗЕМЛЕ. Для разл регионов земли к/б профиль меняется при действии природных и антропогенных факторов. ХВ, выступающие в качестве экополлютантов накапливаются в среде в несвойственных для среды количествах и являются причиной изменения естественной к/б профиля. Основные э/п – загрязнители воздуха -газы и пылеватые частицы; загрязнители почвы и воды -Ме, пестициды, нитраты.
Экополлютант тогда м.б. э/т, когда накапливается в ОС в количестве, достаточным для формирования э/т процесса в БЦ на любом уровне организации живой материи. В разных регионах параметры трансформации э/п в э/т м.б. разными.
№20 ЭКОТОКСИКОКИНЕТИКА. Персистирование. Трансформация. Процессы элиминации, не связанные с разрушением. Биоаккумуляция. Биомагнификация.Это раздел э/т, изучающий путь или судьбу ксенобиотиков в ОС, т.е. источники их появления, распространения в биотич. и абиотич. элементах ОС, превращение к/б –ка в среде обитания или элиминация из ОС. К природным источникам биодоступных к/б, относятся переносимые ветром частицы пыли, морской соли, вулканическая деятельность, лесные пожары, биогенные частицы. К другим источникам относят чела. Персистирование –Многие биотические и а- процессы направлены на элиминацию, т.е. на удаление экополлютантов. В-ва, резистентные к процессам разрушения, и как следствие длительно персистирующие в ОС являются потенциально опасными э/т. (ДДТ – 10 лет, ТХДД – 9 лет, Атразин – 25 мес., бензопирелен – 14 мес).Постоянный выброс в ОС персистирующих э/п – накопление, превращение в э/т. (Здесь пример про Оранжевого агента и ТХДД).Трансформация.Значительное количество в-в в природе подвергается разного рода изменениям. Характерн. скорость этих изменений определяет их стойкость. 1) Абиотическая транс: фотолиз, гидролиз, окисление. 2) Биотическая транс.:протекает быстрее, чем абиотич. Бактерии, грибы используют эти в-ва как питательную среду. Участвуют также энзимы – ферменты. Процессы элиминации, не связанные с разрушением. Элиминацияспособствует выведению ксенобиотиков из ареала или региона: 1) загрязнитель с высоким значением давления пара м. легко испаряться из воды и почвы и перемещаться другие районы с потоками вод. 2) Перемещение ветром токсикантов. 3) Сорбция в-в на взвешенных частицах в воде и с последующим осаждением приводит к их элиминации из толщи воды, но к накоплению в донных отложениях. Биоаккумуляция. – процесс накопления т, извлеченных из абиотической среды, т.е. воды, почвы и пищи. Накопление происходит в тканях, органах. Результат биоаккумуляции – интоксикация всего организма. Фактор б/а – соотношение концентраций поллютанта в тканях рыб и воде в состоянии равновесия. Биоаккумуляция может иметь отсроченный эффект накопления жиров ткани у животных наблюдается в период размножения, но при этом м. происходить массовая гибель животных при достижении половой зрелости. Биомагнификация– явление увеличения концентраций по пищевым цепям от организмов жертв к организмам консументов. (П: ДДТ в США про вода- планктон-рыба-птица в млн раз увеличилась) (П: обработка пестицидами деревьев в США – исчез дрозд, питавшийся мезофауной.)
№21 Экотоксикодинамика. Экотоксичность острая, хроническая. Механизмы экотоксичности.Это раздел э/т, рассматривающий конкретные механизмы развития и формы токсического процесса, вызванного действием э/т-та на отдельные виды или на БГЦ. Действия э/т 1) Прямое– прямое поражение органов одной или нескольких популяций (П: про кадмий – канцерогенез). 2) Опо-средованное- воздействие на биотические и а- элементы среды обитания популяций, в результате – условия неблагоприятны (ТАХТД). 3) Смешанное– и прямое и опосредованное. ЭКОТОКСИЧНОСТЬ – способность ксенобиотического профиля среды вызывать неблагоприятные последствия. Э/Т эффекты рассматри-ваются на уровне: 1) Организма– аутэкотоксичные эффекты – выражаются через снижение резистентности к другим факторам среды, снижением активности. 2) Популяции (дем-) -через увеличение заболеваемости, снижением рождаемости. 3) Биоценоза (Син-) –изменение состава биоценоза и соотношения его компонентов вплоть до исчезновения, нарушение межвидовых взаимодействий. ОСТРАЯэ/т – проявляется при авариях, катастрофах (П: Бхопал в Индии, в Ираке зерно в хлеб). Хроническаяэ/т – нарушение репродуктивных функций, иммунные сдвиги, пороки развития, летальные случаи. Хроническая – основная проблема экологии.
Механизмы э/т-ти. 1) Прямое действие т/тов – гибель организма особо чувствительных.(П: протравливание зерен метилртутьдецианамидом – гибель птиц)При оценке экотоксичности необходимо учитывать з-ны токсикологии (чувствительность различных видов). 2) Прямое действие ксенобиотиков приводит к развитию специфических состояний и специфических форм токс. процесса (в Южном Вьетнаме применение диоксина – снижение репродукти-вности людей.) 3) Эмбрионотоксическое воздействие поллютантов (ДДТ – снижение толщины скорлупы – птенцы могут не вылупиться). 4) Прямое действие продукта биотрансформации поллютанта с необычным эффектом (в США фитостерон в воду -> изменение внешнего вида рыб) 5) Опосредованное действие путем снижения пищевых ресурсов среды обитания (Канада – применение пестицидов против почкоеда – изменение численности популяции птиц) 6) Взрыв численности популяции вследствие истребления хищников (в США при применении пестицидов стали размножаться клещи-хлопкоеды Число видов увеличилось с 6 до 16).
№22 Экотоксикометрия. Общая методология.
-Это раздел э/т, в рамках которого рассматриваются методические приемы, позволившие оценить э/т-ть ксенобиотиков.Для определения э/т-ти ксенобиотиков применяются все виды классической токсикологических исследований. Острая токсичность э/поллютантов определяется на нескольких видах организмов из разных уровней трофической организации в экосистеме. Хроническая токсичность характерна не для каждого соединения. Косвенной величиной, показывающей на степень оптимальности в-ва при его хроническом действии являются соотношение концентраций, вызывающей острые и хронические эффекты. Если это отношение более 10, то в-во рассматривается как малооптимальное. При оценке хронической экотоксичности необходимо учитывать 1) коэффициент токсичности – 1-ый шаг по определению потенциала токсичности в-ва. Далее определяют летальность, рост, репродуктивность. 2) исследование токсичности проводят на животных, пригодных для содержания в лаборатории. Рез-ты нельзя рассматривать как абсолютные. 3) Взаимодействие токсиканта с биотическим и а- элементами ОС могут существенно сказаться на его токсичности в естественных условиях лабораторий. Общая методология. – раздел ЭТЛ, в рамках которого рассматриваются методические приемы, позволяющие оценить перспективно или ретроспективно э/т-ть ксенобиотиков. Агентство по ЗОС США требует при определении критериев качества воды на нескольких вида пресноводных и морских организмов. 16 тестов. Однако для различных т-кантов когда делались попытки ранжировать виды живых организмов по их чувствительности к ксенобиотикам, соотношение чувствительности было различным. Тут большая схема.
№6 Свойства токсиканта, определяющие его токсичность.Т-ть разных в-в неодинакова. Её величина зависит от свойства токсиканта, св-в биосистемы. При их взаимодействии результат определяется 1) способностью в-ва достигать структур мишени, взаимодействие с которыми инициируется токсическими процессами 2) Характером и прочностью связей, образующихся м/у токсикантом и структурой мишени. 3) Значением структуры мишени для поддержания гомеостаза в организме. Важнейшим принципом токсикологииявляется зависимость качественных и количественных хар-ик развивающегося токсик. процесса от строения действующего в-ва. Строение в-ва определяет строение молекулы, ее массу, растворим.,. Все эти св-ва влияют на токсичность. 1)с увеличением массы затрудняется процесс поступления токсиканта в орагнизм, и распределение его в органах и тканях. Низкомолекулярные химически инертные в-ва в виде газа или в форме раствора, как правило легко проникабт в кровь. Для высокомолекулярных соединений процесс прохождения ч/з структурные барьеры, как правило, затруднен. С другой стороны, липофильные в-ва, не смотря на большие размеры молекул, иногда относительно легко проходят ч/з структурные барьеры. 2) Сувеличением молекулярной массы увеличивается число возможных изомерных форм молекулы т/канта и одновременно увеличивается специфичность их действия, поскольку структуры организма, вступающий во взаимодействие с т-кантом, как правило имеют вполне определенную организацию. И чем больше молекула, тем отчетливее проступает эта зависимость. С увеличением размера молекулы в-ва, увеличивается число токсикантов, имеющих одинаковую массу и близкое строение, но обладающих разной токс. 3)С увеличением размера молекул увеличивается вероятность взаимодействия токсикантов с биосубстратом за счёт сил Ван-дер-Ваальса. Чем больше размеры, тем больше число атомов токсиканта контактирует с участком его связывания, и тем прочнее формируется при этом связь. Большие молекулы, как правило, характер. большой гибкостью, т.е. пластичностью конструкции. Это еще больше способствует прилипанию леганда к рецептору. За счет сил В-д-В гормоны – нейромедиаторы взаимодействуют с рецепторным аппаратом клеток, органов, такней, но эти силы невелики, и сразу после воздействия происходит диссоциация комплекса биорегулятор – рецептор. Однако некоторые токсиканты, напоминающие строением БАВ также взаимодействуют с рецепторами, имитируя их эффекты. Такой мех-м лежит в основе многих алкалоидов. Это никотин, анабозин, гликозида. Если токсикант имеет существенно большие размеры, чем БАВ, то за счет сил В-д-В происходит прочная фиксация т-канта на рецепторе и следствие длокирование рецепторов от действия БАВ, т.е. приводит к антогонизму. Так действует антропин, куравин,