Модуляция синаптической нейротрансмиссии: десесинтизация, гомотропная и гетеротропная модуляция. Значение для фармокологии и функционирования нейрона

Синаптическая нейротрансмиссия тонко регулируется следующими процессами: десенситизация, гомотропная и гетеротропная модуляция. Десенситизация постсинаптических рецепторов — снижение ответа на нейротрансмиттер. Основной механизм десенситизации обусловлен фосфорилированием рецептора нейротрансмиттера с последующим его эндоцитозом. В случае высокой стимуляции рецептор может подвергаться распаду. Гомотропная модуляция — это модуляция пресинаптического нейрона собственным нейротрансмиттером, т. е. форма аутокринной сигнализации. Модуляции подвергаются размер, число и скорость наполнения везикул. Как правило гомотропная модуляция направлена на ингибирование сигнализации, так называемая пресинаптическая саморегуляция. Примером гомотропной модуляции могут служить нейроны симпатической нервной системы (СНС), которые высвобождают норадреналин, стимулирующий пресинаптические α2-адренорецепторы и снижающий высвобождение норадреналина. Гетеротропная модуляция — это модуляция пресинаптической мембраны соседних нейронов. Аналогично модуляции подвергаются число, размер и наполнение везикул соседних нейронов. Примером гетеротропной модуляции могут служить нейроны СНС, где высвобождение норадреналина одним нейроном ингибирует высвобождение норадреналина соседними нейронами.

Регуляция кровотока в нервной ткани. Значение синаптического взаимодействия нейронов и астроцитов. Взаимодействие астроцитов с эндотелием сосудов головного мозга.

---

Интеграция синаптических входов. Взаимодействие между различными нейромедиаторами: их суммарный эффект. Возбуждающий постсинаптический потенциал. Возбуждающие нейромедиаторы. Ингибиторный постсинаптический потенциал. Тормозные нейромедиаторы.

Если возбуждающий синапс силен, то потенциал действия пресинаптического нейрона вызывает потенциал действия постсинаптического нейрона. Однако если возбуждающий синапс слаб, то возбуждающий постстинаптический потенциал (EPSP) не достигает границы инициации потенциала действия. В головном мозге каждый нейрон получает множество сигналов от различных нейронов и, если к нейрону одновременно приходят несколько возбуждающих сигналов, то нейрон суммирует эти сигналы, что обеспечивает усиление пресинаптического потенциала действия, которого достаточно для инициации постсинаптического потенциала. Этот процесс называется суммированием. С другой стороны, пресинаптический нейрон высвобождающий ингибиторный нейромедиатор такой как ГАМК может вызывать ингибиторный постсинаптический потенциал в постсинаптическом нейроне, снижая его возбудимость. Сила синапса определяется как изменение трансмембранного потенциала в результате активации постсинаптических рецепторов нейромедиаторов. Это изменение вольтажа известно как постсинаптический потенциал и прямое действие ионных токов через постсинаптические ионные каналы. Изменение синаптической силы кратковременным (без структурных изменений) и долговременным (с изменением синтеза белков). Обучение и память связана с долговременными изменениями структуры синапсов механизмом синаптической пластичности. Возбуждающий постсинаптический потенциал (EPSP) — изменение мембранного потенциала постсинаптических нейронов вследствие стимуляции рецепторов возбуждающих нейротрансмиттеров. Наиболее изучены норадреналин и ацетилхолин. Ингибиторный постсинаптический потенциал (IPSP) — изменение мембранного потенциала постсинаптических нейронов вследствие стимуляции рецепторов ингибиторных нейротрансмиттеров. Наиболее изучены ГАМК и глицин.

Норадреналин. Функции. Ферменты, участвующие в синтезе норадреналина. Типы рецепторов норадреналина. Высвобождение и деградация норадреналина. Механизм нейрональной трансдукции с вовлечением рецепторов норадреналина.

Норадреналин — главный симпатический нейромедиатор центральной и симпатической нервной системы. Норадреналин выделяется адренергическими нейронами центральной и симпатической нервной системы. Действие норадреналина осуществляется через адренергические рецепторы нейронов и периферических тканей. Функция норадреналина характеризуется ответом «борьба-или-бегство». При этом повышается артериальное давление, расширяются зрачки, повышается частота сердечных сокращений. Норадреналин синтезируется из предшественников в несколько этапов :окисление тирозина (образуется диоксифенилаланин — ДОФА);декарбоксилирование ДОФА (образуется дофамин); гидроксилирование дофамина (образуется норадреналин). Деградация: У млекопитающих норадреналин разрушается до различных метаболитов: норметанефрин посредством катехол-O-метилтрансферазы (COMT); 3,4-дигидроксиминдальная кислота посредством моноаминоксидазы (MAO); 3-метокси-4-гидроксиминдальная кислота посредством MAO;

3-метокси-4-гидроксифенилгликол посредством MAO. Между этапами декарбоксилирования и гидроксилирования норадреналин переносится в везикулы посредством везикулярных транспортеров моноаминов (VMAT). Высвобождение норадреналина из везикул модулируется α2-адренорецепторами — отрицательная обратная связь.

Адренергические рецепторы — класс G-протеин-ассоциированных рецепторов. Функционально выделяют 2 главные группы рецепторов: α-адренорецепторы (α1 и α2-адренорецепторы) и β-адренорецепторы.

α1-Адренорецепторы сопряжены с Gq-протеином, активирующим фосфолипазу C (PLC). В свою очередь PLC высвобождает инозитолтрифосфат, который стимулирует выход Ca2+ из эндоплазматического ретикулума. Поэтому стимуляция α1-адренорецепторов вызывает высвобождение нейромедиаторов и сокращение гладких миоцитов.

α2-Адренорецепторы сопряжены с Gi-протеином, поэтому их стимуляция ингибирует аденилатциклазу, что приводит к снижению продукции цАМФ. Поэтому стимуляция α2-адренорецепторов вызывает сокращение гладких миоцитов и ингибированием высвобождения нейротрансмиттера.

β-Адренорецепторы сопряжены с Gs-протеином, поэтому их стимуляция активирует аденилатциклазу, продуцирующую цАМФ. Это приводит к повышению частоты сердечных сокращений, расслаблению гладких миоцитов и гликогенолизу (рис. 8).

Ацетилхолин. Функции. Ферменты, участвующие в синтезе и инактивации ацетилхолина. Типы рецепторов ацетилхолина. Механизм нейрональной трансдукции с вовлечением рецепторов ацетилхолина.

Ацетилхолин — нейротрансмиттер периферической и центральной нервной системы. В периферической нервной системе ацетилхолин стимулирует сокращение мышц. Ацетилхолин вызывает открытие лиганд-открываемых натриевых каналов клеточной мембраны. Вход Na+ вызывает сокращение мышц. В то же время, сократимость кардиомиоцитов снижается. Эти различия обусловлены разными типами рецепторов ацетилхолина. В автономной нервной системе ацетилхолин высвобождается во всех пре- и постганглионарных парасимпатических нейронах, во всех преганглионарных симпатических нейронах, некоторых постганглионарных симпатических нейронах (например, в потовых железах).

В центральной нервной системе ацетилхолин выполняет функцию нейромодулятора.

Ацетилхолин синтезируется некоторыми нейронами посредством холинацетилтрансферазы из холина и ацетил-КоА.

Ацетилхолинэстераза превращает ацетилхолин в неактивные метаболиты холин и ацетат. Этим ферментом богаты пре- и постсинаптические мембраны клеток.

Существуют два основных класса рецепторов ацетилхолина: никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) и мускариновые рецепторы ацетилхолина (mAChR).

Никотиновые рецепторы ацетилхолина являются ионотропными каналами, проницаемых для ионов Na+ и K+. Стимуляция Н-холинорецепторов вызывает деполяризацию мембраны клетки-мишени. Десенситизация Н-холинорецепторов обусловлена фосфорилированием их субъединиц посредством PLA и PLC.

Мускариновые рецепторы ацетилхолина являются метаботропными G-протеин-ассоциированными рецепторами. Стимуляция М-холинорецепторов вызывает биохимические каскады, сопряженные с продукцией вторичных посредников и открытием ионных каналов.