Процессы связывания молекул ксенобиотика с мембранными центрами

Рецепторная концепция действия ксенобиотиков на клетку или орган предполагает, что в его основе лежит реакция вещества с рецептором. Две токсикометрические характеристики ксенобиотика: афкинность и эффективность. Афтнность отражает степень сродства токсиканта к рецептору данного Типа. Эффективность характеризует способность веществ вызывать определенный эффект после взаимодействия с рецептором. При рассмотрении взаимодействия ксенобиотика с биологическими мембранами важным фактором является доступность мембраноактивных центров для эффектора.

1. Рецепторы локализованы прямо на поверхности мембраны (простейший случай).

Предполагается, что образование комплекса лиганд (ксенобиотик) — мембраноактивный центр происходит при отсутствии диффузионных ограничений со стехиометрией 1:1 и независимости мест связывания друг от друга.

Реакция связывания лиганда А с местом связывания (рецептором) R запишется в виде

где k, k' — константы скоростей прямой и обратной реакций соответственно.

Концентрационная зависимость связывания эффектора с мембранактивным центром (1) и диссоциация комплекса при удалении эффектора (2). Стрелкой (Т) указан момент удаления лиганда

Отношение констант k' / k = К называется константой равновесия комплекса.

В данном случае скорость образования комплексов во времени будет тем большей, чем выше концентрация эффектора. Скороста распада от нее не зависит.

2) Рецепторы располагаются внутри мембраны.

Кривая развития процесса образования комплекса эффектор−рецептор имеет S-образную форму

биофазы — компартмента, содержащего рецепторы и находящегося в контакте со средой.

по. Фуркготтом, биофаза находится в непосредственном контакте с компартментом, являющимся источником эффектора.

Биофаза находится в непосредственном контакте с компартментом, являющимся источником эффектора.

Если присоединение каждой последующей молекулы лиганда зависит от количества ранее связанных с активным центром (рецептором) молекул, то имеют место кооперативные эффекты (например, связывание каждым рецептором двух молекул).

Кооперативность бывает

отрицательной, если присоединение каждой последующей молекулы затрудняется вследствие «посадки» предыдущей;

положительной, если присоединение каждой последующей молекулы облегчается вследствие «посадки» предыдущей.

положительная (1) и отрицательная (2) кооперативность

Пример положительной кооперативности:

Каждая из субъединиц молекулы гемоглобина (состоит из четырех субъединиц: двух α- и двух β-цепей) может связывать одну молекулу кислорода.

Сродство к кислороду отдельного центра связывания (гема) тем выше, чем больше других центров связывания уже занято молекулами кислорода.