Значение вакцинопрофилактики туберкулеза в современных условиях

В настоящее время вакцинация БЦЖ завоевала признание во многих странах мира. Она является обязательной в 64 странах и офи­циально рекомендована в 118 странах и территориях. За последние 70 лет иммунизация против туберкулеза проведена сотням миллионов людей в большинстве стран мира. За это время накопился огром­ный фактический материал, позволяющий объективно определить меру влияния данного мероприятия на туберкулезную инфекцию. Конечно, в высокоразвитых странах, где заболеваемость туберкулезом невелика, вакцинируют только группы риска, например эмигрантов из стран с высокой заболеваемостью туберкулезом в районах их плот­ного проживания или лиц, которые могут заразиться туберкулезом от больных. К сожалению, у нас в России другая ситуация.

Тот факт, что инфицированность населения достигает 85—90%, а заболеваемость туберкулезом исчисляется сотыми и тысячными долями процента, дает основание для признания микобактерий туберкулеза микробами со слабо выраженной патогенностью.

Организм, обладающий достаточной естественной резистентнос-тью, в большинстве случаев в состоянии самостоятельно справиться

Туберкулез у детей и подростков Глава 7. Специфическая вакцинопрофилактика туберкулеза...

с туберкулезной инфекцией (независимо от наличия или отсутствия на момент инфицирования специфического иммунитета). Известно, однако, что доля инфекционного начала в первичных формах тубер­кулеза значительно выше, чем в его вторичных формах. К тому же проявления первичной туберкулезной инфекции в большинстве случаев совпадают с младшим детским возрастом, который, в час­тности, характеризуется сниженной общей сопротивляемостью к инфекционным воздействиям, недостаточной дифференцирован-ностью нейрогуморальных механизмов, склонностью к генерализа­ции патологического процесса.

/ Следовательно, с биологическойточкизрениядетскийвозрастявля-

\ ется наиболее уязвимым для туберкулезной инфекции. Повышение . / специфической резистентности в этих условиях оказывается эффек-

\ тивным средством профилактики туберкулеза. В настоящее время не _N j вызывает сомнений целесообразность вакцинации БЦЖ детей ранне-

/ го возраста в странах с неблагоприятной эпидемиологической ситу-/ ацией по туберкулезу. В то же время эффективность использования / противотуберкулезной иммунизации в старших возрастных группах зарубежными авторами оценивается весьма скептически.

С 1962 г. в нашей стране внедрена методика многократной имму­низации вакциной БЦЖ детей и подростков. Главным недостатком предложенной схемы было отсутствие биологического обоснования сроков и кратности ревакцинаций; так называемые «декретирован­ные возраста» определялись эпидемиологической опасностью мигра­ции детей в организованных коллективах (в 7 лет — при поступлении в школу; в 11—12 лет — при переходе из начальной школы в среднюю; в 17 лет — при окончании средней школы). Выраженная положительная динамика эпидемиологических показателей по детскому туберкулезу в 60—70 годы позволила отечественным авторам сделать выводы об эффективности и обоснованности применяемых противотуберку­лезных мероприятий, среди которых ревакцинации БЦЖ отводилось значительное место. В результате за прошедшие 30 лет не было ни одного эпидемиологического исследования, способного дать объек­тивную оценку воздействия многократной иммунизации вакциной БЦЖ на эпидемиологию детского туберкулеза.

Материалы этого исследования подтверждают мнение зарубежных авторов, что противотуберкулезная вакцинация не может препятствовать (даже с общебиологических позиций) инфицированию туберкулезом. Однако существование системы многократных противотуберкулезных

прививок БЦЖ безусловно влияет на информированность фтизиатри­ческой службы об уровне инфицированности. В течение первых 3 лет после ревакцинации практически любая положительная проба Манту расценивается как поствакцинальная аллергия (исключение составляют только выраженные и гиперергические реакции). В результате данные об инфицированности зависят в большей мере не от ее истинного уровня, а от охвата декретируемых возрастов противотуберкулезной иммуниза­цией. Увеличение интервалов между противотуберкулезными привив­ками способствовало нарастанию числа лиц с отрицательными реак­циями на туберкулин при уменьшении сомнительной и положительной чувствительности к туберкулину. Следовательно, большинство сомни­тельных и положительных реакций на туберкулин в школьном возрасте обусловлены поствакцинальной аллергией; в этих условиях невозможно объективно судить об уровне инфицированности декретированных контингентов. Реальный уровень инфицирования туберкулезом школь­ников значительно ниже, чем указываемый большинством авторов исследований, проводившихся в условиях трехкратной ревакцинации БЦЖ детей и подростков. Это заключение основывается на анализе динамики чувствительности к туберкулину у одних и тех же детей в тече­ние пяти лет эксперимента. Следует отметить, что в странах, где уровень заболеваемости туберкулезом невысок, вакцинацию БЦЖ не проводят или проводят только в группах риска, так как считают, что более обос­нованным своевременно определить по туберкулиновой пробе (Манту, Тайн-тесту или др.) момент инфицирования микобактериями и начать профилактическое лечение.

Одной из причин длительного сохранения схемы 3-кратной ревак­цинации БЦЖ у нас в стране являлось широко распространенное мне­ние о влиянии данного мероприятия на заболеваемость детей тубер­кулезом. Полученные в ходе нашего исследования данные позволяют утверждать, что в условиях удовлетворительной эпидемиологической ситуации полная или частичная отмена повторных прививок вак­циной БЦЖ не вызвала роста заболеваемости туберкулезом детского населения. Анализ особенностей течения туберкулеза у детей и под­ростков позволил установить, что в школьном возрасте преобладают (в 80%) малые и неосложненные его формы. Следовательно, проведение ревакцинации в этом возрасте не может значительно улучшить клини­ческую структуру заболеваемости. Немногочисленные случаи торпид-ного течения туберкулеза, преимущественно у младших школьников, были обусловлены наличием кальцинатов в лимфатических узлах, что

Туберкулез у детей и гк

Глава 7. Специфическая вакцинопрофилактика туберкулеза...

свидетельствовало о возникновении заболевания еще в дошкольном возрасте. Осложненное течение заболевания с наклонностью к про-грессированию процесса отмечалось преимущественно в подростко­вом и раннем детском возрасте, что совпадает с мнением большинства авторов. Однако при многократной ревакцинации БЦЖ именно под­ростковый возраст оказывается контингентом, в котором проведение противотуберкулезной иммунизации искусственно сокращается: лишь единицы подростков подвергаются ревакцинации БЦЖ, у остальных этому препятствует наличие сомнительных и слабоположительных реакций на пробу Манту, отражающих наличие поствакцинальной аллергии после предыдущих иммунизации.

Многочисленные исследования отечественных авторов и еже­дневная практика фтизиопедиатров показывают, что одной из самых острых проблем организации противотуберкулезной помощи явля­ется несовместимость многократных ревакцинаций БЦЖ и актив­ного выявления туберкулеза с помощью туберкулинодиагностики. Несмотря на разработанные в предыдущие годы рекомендации по определению этиологии чувствительности к туберкулину с помощью клинико-иммунологических методов исследования или организаци­онных подходов, проблема эта теоретически и практически не решена. При многократной ревакцинации БЦЖ установить момент первичного инфицирования довольно сложно; сам факт инфицирования туберкуле­зом нередко констатируется при ретроспективной оценке чувствитель­ности к туберкулину через 2—4 года после первичного инфицирования. Одним из наиболее значимых отрицательных биологических воздейс­твий многократной ревакцинации БЦЖ является гиперсенсибилизация организма детей. Известно, что отрицательный результат пробы Манту с 2ТЕ ППД—Л в большей степени может свидетельствовать об отсутствии инфицирования туберкулезом, нежели об отсутствии поствакциналь­ной аллергии. Даже через год после иммунизации БЦЖ проба Манту с 2 ТЕ может оказаться отрицательной; при этом использование других разведений туберкулина позволяет выявить поствакцинальную аллер­гию у большинства из этих детей. Следовательно, ревакцинации БЦЖ могут подвергаться дети, имеющие поствакцинальную аллергию после предыдущей иммунизации вакциной БЦЖ. Необоснованно частые пов­торные введения аллергена вызывают гиперсенсибилизацию иммунной и нейроэндокринной системы, что не только небезразлично для орга­низма в целом, но и вряд ли способствует повышению специфического иммунитета. Многократно проводимые в школьном возрасте ревак-

цинации БЦЖ последовательно могут увеличивать удельный вес лиц, положительно реагирующих на туберкулин.

Предрасположенность к туберкулезу в определенной степени обус­ловлена генетическими факторами. Это подтверждается разной чувс­твительностью к инфекции у отдельных расовых групп, исследова­ниями у близнецов, а также изучением локуса HLA. Представляется вполне вероятным существование различий также и в реакциях на БЦЖ. В ряде экспериментальных исследований эта гипотеза получила под­тверждение. Эксперименты на мышах позволили идентифицировать генетический локус на хромосоме 1, контролирующий резистентность к БЦЖ, а также к сальмонеллам и лейшманиям. Особый интерес пред­ставляют данные о высокой степени синтении этого региона мышиной хромосомы 1 с регионом хромосомы 2 у человека, позволяющей рас­сматривать его как копию этого гена. В настоящее время этот мыши­ный ген удалось клонировать, установить его последовательность и подтвердить его гомологичность с нижним эукариотным нитратным транспортером. Эти сведения могут иметь отношение к результатам исследований Chan и соавт. (1992), продемонстировавших способность макрофагов мыши, активированных 7-^интерфероном или а-факто-ром некроза опухоли, продуцировать окись азота, которая оказывает токсическое воздействие на вирулентные M.tuberculosis. Отмечена более высокая эффективность вакцинации БЦЖ у европеоидного населения Джорджии и Алабамы по сравнению с негритянским населением этих штатов. Правда, при этом остались невыясненными и достоверность отмеченных различий, их связь именно с генетическими, а не иными факторами. В последнее время в Англии было проведено два исследо­вания методами случай-контроль по изучению эффективности вак­цинации БЦЖ у иммигрантов из Азии. Цель их состояла в проверке гипотезы о генетических различиях, определивших плохие результаты. Результаты обоих исследований подтвердили более высокий протек-тивный эффект вакцинации БЦЖ у проживающих в Англии выходцев из Азии по сравнению с жителями Чинглепута.

Новые вопросы возникают в отношении вакцины БЦЖ у ВИЧ-инфицированных лиц. Описаны отдельные случаи диссеминирован-ных БЦЖ-итов у детей, сведения о ВИЧ-инфицировании которых были получены уже после введения вакцины БЦЖ. У некоторых из этих детей были высеяны микобактерии бычьего типа. Правда, осталось неясным, относятся ли эти бактерии к БЦЖ или являются результатом инфицирования вирулентными М. bovis вне зависимости

Туберкулез у детей и подростков

от вакцинации. Успокаивающим следует считать тот факт, что случаи диссеминированных БЦЖ-итов наблюдаются редко, особенно с учетом очень большого числа детей, вакцинируемых БЦЖ ежегодно. Одним из объяснений возникновения этих осложнений может быть аттенуация штамма БЦЖ, однако наиболее вероятными представляются непра­вильный отбор и неверная трактовка осложнений, якобы связанных с вакциной БЦЖ. Последнее касается прежде всего стран Африки, где многие тысячи ВИЧ-инфицированных детей ежегодно вакцинируют­ся БЦЖ. По материалам ряда исследований, введение вакцины БЦЖ не повышает частоту осложнений у ВИЧ-положительных детей по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Эти наблюдения позволяют наде­яться на существование временного промежутка, в течение которого возможна безопасная вакцинация БЦЖ у новорожденных, пока у них не развился иммунодефицит, существенно повышающий опас­ность возникновения диссеминированного БЦЖ-ита. В связи с этим согласно рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ должна проводиться новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммуноде­фицита. В то же время, генерализованная БЦЖ-инфекция исторически была болезнью младенцев, но случаи заболевания теперь встречаются у взрослых и более старших детей, коинфицированных ВИЧ. Случаи заболевания отмечались также после ревакцинации людей, у которых была анергия после первоначального применения вакцины БЦЖ. Генерализованная БЦЖ-инфекция после прививки живой вакциной рассматривается как следствие нарушения иммунитета у ребенка.

^#j 7.3. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ПРИВИВКИ ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ 2 (АКТИВНАЯ СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА

ТУБЕРКУЛЕЗА)

В России массовая вакцинация против туберкулеза новорожденных проводится двумя препаратами — вакциной туберкулезной (БЦЖ) и вакциной туберкулезной для щадящей первичной иммунизации (БЦЖ-М) — лиофилизатами с целью приготовления суспензий для внутрикожного введения.

Биологические и иммунологические свойства. Препараты вакцин БЦЖ и БЦЖ-М представляют собой живые микобактерии вакцин­ного штамма BCG-1, лиофилизированные в 1,5% растворе глютами-

Глава7. Специфическая вакцинопрофилактика туберкулеза..._____ 87

ната натрия — пористая порошкообразная масса или таблетки белого или кремового цвета, гигроскопична. Вакцина БЦЖ-М — препарат с уменьшенным вдвое весовым содержанием микобактерии БЦЖ в прививочной дозе в основном за счет убитых клеток.

Живые микобактерии штамма BCG-1, размножаясь в организ­ме привитого, приводят к развитию длительного специфического иммунитета к туберкулезу. Иммунитет, индуцированный вакци­ной БЦЖ, формируется примерно через 6 нед после иммунизации. Механизм защиты после прививки против туберкулеза заключа­ется в ограничении гематогенного распространения бактерий из места первичной инфекции. Подавление гематогенного распро­странения возбудителей туберкулеза снижает риск развития забо­левания и реактивации процесса. Главным критерием при опреде­лении методики массовой иммунизации является ее биологическая целесообразность в конкретных эпидемиологических условиях. Общепризнано, что с биологической точки зрения детский возраст является наиболее уязвимым для туберкулезной инфекции, поэтому в настоящее время в странах с неблагоприятной эпидемиологи­ческой ситуацией по туберкулезу не вызывает сомнений целесооб­разность вакцинации против туберкулеза детей раннего возраста. Обе эти вакцины готовят из одного и того же посевного материала — М. bovis штамм BCG-1 Russia.

Отечественный субштамм БЦЖ (BCG-1 Russia или, как его еще называют в ряде публикаций, «Москва») занимает при высокой иммуногенности среднее положение по остаточной вирулентности среди других субштаммов. Это означает, что при высоких защитных свойствах приготовленная из отечественного субштамма вакцина обладает невысокой реактогенностью, она должна вызывать не более 0,06% поствакцинальных лимфаденитов.

Качество туберкулезной вакцины (БЦЖ) зависит не только от используемого субштамма, но и от технологии ее изготовления. Живая вакцина БЦЖ состоит как из живых, так и из убитых кле­ток. Часть из них отмирает в процессе выращивания бактерий и изготовления препарата до высушивания, другая, более значи­тельная, — в процессе лиофилизации. Если соотношение живых и убитых клеток в препарате высокое, то в случае применения мень­ших доз вакцины можно получить удовлетворительный результат и минимум нежелательных реакций. Это положение было взято за основу при разработке отечественной вакцины БЦЖ-М.

Туберкулез у детей и подростков

Одна ампула вакцины БЦЖ, запаянная под вакуумом, содер­жит 1,0 мг вакцины, что составляет 20 доз, или 0,5 мг вакцины, т.е. 10 доз. Прививочная доза содержит 0,05 мг препарата (500 000-1 500 000 жизнеспособных клеток) в 0,1 мл растворителя. Одна ампула вак­цины БЦЖ-М, запаянная под вакуумом, содержит 0,5 мг вакцины, что составляет 20 доз, каждая по 0,025 мг препарата (500 000—750 000 жизнеспособных клеток, т.е. нижний лимит живых бактерий такой же, как и в прививочной дозе вакцины БЦЖ).

Основными тестами, по которым контролируют в нашей стране препараты вакцины БЦЖ и БЦЖ-М, являются.

1. Специфическая безвредность. Авирулентный российский штамм
БЦЖ-1, как и другие субштаммы, обладает некоторой стабильной
остаточной вирулентностью, достаточной для обеспечения размно­
жения микобактерий БЦЖ в организме привитого. Однако проверка
препарата по этому тесту является, с одной стороны, постоянным
контролем за отсутствием тенденции к усилению вирулентности
штамма, а с другой — мерой предотвращения случайного попадания
на производство вирулентного штамма микобактерий.

2. Отсутствие посторонней микрофлоры. Технология производства
вакцины БЦЖ не предусматривает использование консерванта,
поэтому возможность контаминации препарата должна контроли­
роваться особенно тщательно.

3. Общее содержание бактерий. Тест является важным показателем
стандартности препарата, недостаточное количество бакмассы может
привести к низкой напряженности противотуберкулезного имму­
нитета, а увеличенное содержание бактерий — к нежелательным пост­
вакцинальным осложнениям.

4. Число жизнеспособных бактерий в препарате (специфическая
активность вакцины). Снижение количества жизнеспособных осо­
бей в препарате приводит к нарушению соотношения числа живых
и убитых бактерий, что в свою очередь приводит к недостаточному
защитному эффекту вакцины. Увеличение числа жизнеспособных
клеток может привести к повышенному количеству осложнений на
введение вакцины.

5. Дисперсность. Вакцина БЦЖ после растворения имеет вид гру-
бодисперсной суспензии, однако содержащий большое количество
конгломератов бактерий, что может вызвать осложненную местную
реакцию и лимфадениты у привитых, поэтому показатель дисперс­
ности должен быть не ниже 1,5.

Глава 7. Специфическая вакцинопрофилактика туберкулеза...____________ 89

6. Термостабилъность. Вакцина БЦЖ достаточно термостабильна.
При хранении в термостате в течение 28 дней сохраняется не менее
30% жизнеспособных клеток БЦЖ. Этот тест позволяет подтвердить,
что при условии правильного хранения препарата вакцина будет
сохранять первоначальную жизнеспособность в течение всего срока
годности, указанного на этикетке.

7. Растворимость. При добавлении в ампулу растворителя в течение
1 мин вакцина должна раствориться.

8. Наличие вакуума. Вакцина находится в ампуле под вакуумом.
Согласно инструкции по применению препарата персонал, проводя­
щий вакцинацию, обязан проверить целостность ампулы и состояние
таблетки и уметь правильно ее вскрывать.

В нашей стране вакцины БЦЖ и БЦЖ-М производят предприятия «Медгамал» НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф. Гамалея (Москва) и ФГУП «Микроген» «филиал «Аллерген» (Ставрополь). Каждая серия препарата на производстве проходит контроль по всем вышеуказанным тестам. На предприятиях существуют отделы биотех­нологического контроля, которые также проверяют каждую серию вак­цины и дают разрешение на ее выпуск. В последние годы с учетом того, что туберкулезная вакцина является препаратом календаря прививок и предназначена для новорожденных детей, каждую серию вакцин по отдельным тестам контролируеттакже Национальный орган контроля— ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича, в котором выборочно около 10% серий проверяют по всем тестам. Все вышеизложенное обеспечивает высокое качество отечественных вакцин БЦЖ и БЦЖ-М.

Форма выпуска. Вампулах, содержащих 0,5 или 1,0 мг препарата БЦЖ (10 или 20 доз соответственно) и 0,5 мг препарата БЦЖ-М (20 доз), в комплекте с растворителем (0,9% раствором натрия хлорида) по 1,0 или 2,0 мл в ампуле для вакцины БЦЖ соответственно и 2,0 мл в ампуле для

вакцины БЦЖ-М.

В одной коробке содержится 5 ампул вакцины БЦЖ или БЦЖ-М и 5 ампул 0,9% раствора натрия хлорида (5 комплектов).

Условия хранения и транспортирования.Препарат следует хранить при температуре не выше +8 С. Срок годности вакцин БЦЖ — 2 года и БЦЖ-М — 1 год. Транспортировка всеми видами транспорта при температуре не выше +8 С.