Клеточный ответ на старение

Важным вопросом старения на уровне клеток и ткани является клеточный ответ на повреждения. Из-за стохастической природы повреждений отдельные клетки стареют, например в связи с достижением границы Хейфлика, быстрее остальных клеток. Такие клетки потенциально могут угрожать здоровью всей ткани. В наибольшей мере такая угроза проявляется среди стволовых клеток, у которых происходит быстрое деление, таких как клетки костного мозга или эпителия кишечника, в связи с большим потенциалом таких тканей в создании мутантных, возможно раковых, клеток. Известно, что именно клетки этих тканей быстро отвечают на повреждения инициацией программы апоптоза. Например, даже низкие дозы радиации (0,1 Gy) вызывают апоптоз в клетках эпителия кишечника, а даже слабый химический стресс вызывает апоптоз стволовых клеток старых мышей.

Как правило, в таких тканях массовыйапоптоз является признаком возрастания числа повреждений клеток. С другой стороны, в других тканях ответом на возрастание уровня повреждений может быть арест клеток на определённой стадии клеточного цикла для прекращения деления^[12]. Баланс между апоптозом и арестом повреждённых клеток наиболее важен как компромисс между старением и раком^[30]. То есть, или организм должен убить повреждённые клетки, или дать им возможность существовать, увеличивая риск возникновения рака. Таким образом, p53 и сокращение теломер, важные факторы в вызывании апоптоза клеток, могут рассматриваться как пример антигонистической плейотропии, как было указано выше.

Подводя итог, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления повреждений. Скорость этого накопления определяется, в первую очередь, генетически определёнными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые в свою очередь определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей. Долгоживущие организмы имеют большие затраты (иногда более длительный метаболизм), что приводит к более медленному накоплению повреждений. Для борьбы с риском, который представляют собой повреждённые клетки, организм создал систему механизмов для борьбы с ними, которые часто включают второй ряд компромиссов.

Молекулярно-генетические, клеточные и системные механизмы старения

Молекулярные механизмы

Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого^[39]. Вероятно, любой из этих механизмов может играть доминирующую роль при определённых обстоятельствах.

Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности свободные радикалы), набор свидетельств о их влиянии был получен достаточно давно и сейчас известен под названием «свободно-радикальная теория старения». Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы. Так, например, обнаружено что характер метилирования ДНК в геноме тесно связан с хронологическим возрастом^{[44][45] [46]}

Механизмы клеточного старения

Клеточное, старение определяется тремя процессами: Невозможностью деления, снижением "работоспособности" клеток, которым не положено делиться (большинство нервных и мышечных клеток), либо снижение "работоспособности" клеток, которые утратили способность делится, а также старение клеток в результате различных генетических мутации.

Ограниченное количество делений
Клетки человеческого организма могут делится ограниченное число раз. Это явление получило название лимит Хейфлика, ему посвящена отдельнаястатья сайта>>>После 50-70 делений клетки переходят в неделимое состояние. Иногда при этом они становятся нечувствительными к апоптическимсигналам>>>которые заставляют старую ненужную клетку самоликвидироваться. Такие старые клетки накапливаются, достигается некий пороговый уровень, когда утрачивается прежнее здоровье тканей.

Накопление внутриклеточного мусора
Существует много причин, из-за которых клетки расщепляют большие молекулы и структуры на составные компоненты, используя для этого много различных способов.

Порой такие полученные соединения имеют настолько необычную структуру, что с ними не справляется ни один изсамо очищающих механизмов клетки. Подобные изменения весьма редки, но с течением времени они аккумулируются. Это не имеет существенного значения, если клетки продолжают регулярно делиться, поскольку деление понижает концентрацию шлаков, однако неделящиеся клетки постепенно наполняются шлаками различного типа в различных типах клеток. Таким образом, биологический мусор мешает нормальному функционированию клеток.

Генетические мутации
Со временем в результате различных повреждающих факторов в генах накапливается большое количество повреждений или мутаций. Накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях во многом и определяет развитие возрастной патологии, включая рак. Рак способен убить нас, даже если в одной клетке произойдут соответствующие мутации, в то время как любые потери функциональности в генах, не имеющих никакого отношения к раку, относительно безвредны, пока они не затрагивают множество клеток данной ткани. Повреждения и мутации ДНК могут служить причиной двух проблем: клетки либо "кончать жизнь самоубийством", либо прекращают делиться в качестве ответной реакции на повреждение ДНК, (предотвращая тем самым развитие рака).