АГ — вещество экзо- или эндогенного происхождения, вызывающее иммунные реакции (гуморальный и клеточный иммунный ответ, аллергические реакции, формирование иммунногенной памяти).

Учитывая способность антигенов вызывать толерантность, иммунный или аллергический ответ их называют, соответственно, толерогенами, иммуногенами или аллергенами соответственно.

Различный результат взаимодействия АГ и организма (иммунитет, аллергия, толерантность, состояния иммунной аутоагрессии) зависит от ряда факторов: от свойств самого АГ, условий его взаимодействия с иммунной системой, состояния реактивности организма и других (рис. 17-2).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-2» Ы

Рис. 17-2. Потенциальные эффекты антигена в организме.

Антигенная детерминанта

Образование АТ и сенсибилизацию лимфоцитов вызывает не вся молекула АГ, а только особая его часть — антигенная детерминанта, или эпитоп. У большинства белковых АГ такую детерминанту образует последовательность из 4–8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных антигенов — 3–6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного АГ может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5, у дифтерийного токсина — минимум 80, у тиреоглобулина — более 40.

Виды антигенов

В соответствии со структурой и происхождением АГ подразделяют на несколько видов.

В зависимости от структуры различают белковые и небелковые АГ:

Ú белки и сложные белоксодержащие вещества (гликопротеины, нуклеопротеины, ЛП) могут иметь несколько различных антигенных детерминант, что индуцирует мощный иммунный ответ;

Ú небелковые вещества,вызывающие иммунные реакции,называют гаптенами. К ним относят многие моно-, олиго- и полисахариды, липиды, гликолипиды, искусственные полимеры, неорганические вещества (соединения йода, брома, висмута), некоторые ЛС. Сами по себе гаптены неиммуногенны. Однако после их присоединения (как правило, ковалентного) к носителю — молекуле белка или белковым лигандам клеточных мембран они приобретают способность вызывать иммунный ответ. Молекула гаптена обычно содержит лишь одну антигенную детерминанту.

В зависимости от происхождения выделяют экзогенные и эндогенные АГ:

Ú экзогенные АГ подразделяют на инфекционные и неинфекционные:

Ú к инфекционным и паразитарным АГ относят АГ вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно- и многоклеточных паразитов;

Ú к неинфекционным— чужеродные белки; белоксодержащие соединения; АГ и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда ЛС);

Ú эндогенные АГ (аутоантигены) появляются при повреждении белков и белоксодержащих молекул собственных клеток, неклеточных структур и жидкостей организма, при конъюгации с ними гаптенов; в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков; при аномалиях в иммунной системе. Другими словами, во всех случаях когда АГ распознается как чужеродный.

Иммунитет

В иммунологии термин «иммунитет» применяют для обозначения:

Ú состояний невосприимчивости организма к воздействию носителя чужеродной генетической или антигенной информации (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата, опухолей и др.);

Ú реакций системы ИБН против чужеродных антигенных структур;

Ú физиологической формы иммуногенной реактивности организма— иммунитета, наблюдающейся при контакте клеток иммунной системы с генетически или антигенно чужеродной структурой. В результате эта структура подвергается деструкции и, как правило, элиминируется из организма.

Иммунная система

Иммунная система — комплекс органов и тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки и обеспечивающая антигенную индивидуальность и однородность организма путем обнаружения и, как правило, деструкции и элиминации из него чужеродного АГ.

Иммунная система состоит из центральных и периферических органов.

К центральным (первичным) органам относят костный мозг и вилочковую железу. В них происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.

К периферическим (вторичным) органам относят селезенку, лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные элементы ряда слизистых оболочек. В этих органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов. Как правило, зрелые лимфоциты впервые контактируют с АГ именно в периферических лимфоидных органах.

Заселение периферических органов иммунной системы T- и B-лимфоцитами, поступающими из центральных органов иммунной системы, происходит не хаотически. Каждая популяция лимфоцитов мигрирует из кровеносных сосудов в определенные лимфоидные органы и даже в различные их регионы. Так, B-лимфоциты преобладают в селезенке (в ее красной пульпе, а также по периферии белой) и пейеровой бляшке кишечника (в центрах фолликулов), а T-лимфоциты — в лимфатических узлах (в глубоких слоях их коркового вещества и в перифолликулярном пространстве).

В организме здорового человека в процессе лимфопоэза образуется более 109 разновидностей однородных клонов лимфоцитов. При этом каждый клон экспрессирует только один вид специфического антигенсвязывающего рецептора. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и во всех других органах и тканях организма. Такие лимфоциты получили название рециркулирующих. Биологический смысл рециркуляции T- и B-лимфоцитов заключается, во-первых, в осуществлении постоянного надзора за антигенными структурами организма, а во-вторых — в реализации межклеточных взаимодействий (кооперации) лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, что необходимо для оптимального развития и регуляции иммунных реакций.

Иммунокомпетентные клетки

К иммунокомпетентным клеткам относят T- и B-лимфоциты, а также NK-клетки и антигенпредставляющие клетки (рис. 17-3).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-3» Ы

Рис. 17-3. Организация и функции системы иммунокомпетентных клеток. СКК — стволовая кроветворная клетка, МБ —миелобласт, М —миелоцит, ЛСК — лимфопоэтическая клетка, ПТ — пре-T-лимфоцит, Тл — T-лимфоцит, Вл — B-лимфоцит, ПК — плазматическая клетка, Мф — макрофаг, Тлб — T-лимфоцит в состоянии бласттранcформации, Тл-h — T-лимфоцит-хелпер, Тл-s — T-лимфоцит-супрессор, Тл-k — T-лимфоцит-киллер, АРЗТ — аллергическая реакция замедленного типа, АРНТ — аллергическая реакция немедленного типа.

B-лимфоциты

Субсистема B-лимфоцитов образована различными их клонами. Название субсистемы отражает то обстоятельство, что лимфоциты, представляющие ее, формируются у птиц в сумке (bursa) Фабрициуса (впервые B-лимфоциты были выявлены в лимфоидных органах птиц). У человека подобной сумки нет. B-лимфоциты созревают в костном мозге, а также, возможно, в пейеровых бляшках, миндалинах, определенных зонах селезенки и лимфоузлов. B-лимфоциты берут начало от стволовых кроветворных клеток костного мозга. B-лимфоциты обеспечивают реализацию эффекторного звена гуморального иммунного ответа.

В мембране B-лимфоцита есть рецептор для антигенов: мономер IgM. Из красного костного мозга B-лимфоциты мигрируют в тимус-независимые зоны лимфоидных органов. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов не превышает 10 сут, если они не активируются АГ. Зрелые В-лимфоциты (плазматические клетки) вырабатывают Ig всех известных классов. Для идентификации B-клеток выявляют их основные маркеры: CD19, CD20 и CD22.

В процессе формирования B-клеток выделяют антигеннезависимую и антигензависимую стадии.

Антигеннезависимая стадия созревания B-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-B-лимфоцитов и не определяется контактом с АГ. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако на цитолемме пре-B-клеток еще нет поверхностных рецепторов — Ig. Компоненты их находятся еще в цитоплазме.

Образование B-лимфоцитов из пре-B-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с АГ. Только на этом этапе B-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые B-клетки накапливаются в основном в селезенке, а более зрелые — в лимфатических узлах.

Антигензависимая стадия развития B-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с АГ (в т.ч. — аллергеном). В результате происходит активация B-лимфоцитов, протекающая в 2 этапа: пролиферации и дифференцировки.

Пролиферация B-лимфоцитов обеспечивает 2 важных процесса:

Ú увеличение числа клеток, дифференцирующихся в плазматические клетки, продуцирующие АТ (Ig). Каждая плазматическая клетка способна секретировать несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации B-клетки осуществляются не только под влиянием АГ, но и при обязательном участии T-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов: факторов роста и дифференцировки;

Ú образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны B-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об АГ. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым АГ. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным АГ, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

T-лимфоциты

Субсистема T-лимфоцитов представлена различными их клонами. Т-лимфоциты реализуют клеточное звено иммунного ответа, а также участвуют в регуляции его гуморального звена.

Пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов происходит под контролем вилочковой железы. В связи с этим их обозначают как T-клетки, или тимусзависимые лимфоциты. T-лимфоциты, как и B-лимфоциты, развиваются из стволовых кроветворных клеток костного мозга. Отсюда в виде клеток-предшественниц T-лимфоциты попадают с кровью в тимус, где происходит их антигеннезависимое созревание, сопровождающееся экспрессией на цитолемме специфических (у каждого лимфоцита своего) рецепторов.

Т-клетки состоят из функциональных подтипов: CD4+ и CD8+.

CD4+ Т-клетки или Т-хелперы (TH) при их активации синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, γ-ИФН). В ходе иммунного ответа Т-хелперы взаимодействуют с молекулами MHC класса II.

Цитотоксические T-лимфоциты (TC) или CD8+ Т-клетки, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при участии цитолитического белка — перфорина. CD8+ Т-клетки взаимодействуют с молекулой MHC I класса плазматической мембраны клетки-мишени.

T-супрессоры (TS) — представители CD8+ Т-клеток — регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность TH клеток; предотвращают развитие аутоагрессивных иммунных реакций и чрезмерного воспаления.

NK-клетки

NK-клетки (МНС-нерестригированные киллеры, естественные киллеры) составляют до 15% всех лимфоцитов крови. Они не имеют поверхностных детерминант, характерных для T- и B-лимфоцитов, а также не имеют рецептора Т-лимфоцитов. В типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные АГ CD2, СD7, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента IgG). В плазматической мембране активированных NK-клеток появляется гликопротеин CD69. NK-клетки распознают и уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. Механизм распознавания неясен. Существует представление о наличии поверхностноклеточных молекул, защищающих клетки организма от цитотоксического действия NK-клеток. Примером служит продукт гена HLA‑C. Распознавание рецептором NK-клетки этой молекулы тормозит цитотоксическую активность NK-клеток и таким образом защищает клетку, экспрессирующую HLA-C. Модификация продукта гена HLA-C вирусами или связанными с опухолью молекулами приводит к уничтожению ее NK-клеткой. NK-клетки, располагая рецептором IgG (CD16), способны также взаимодействовать с клетками, окруженными молекулами IgG, и уничтожать их (феномен АТ-зависимой цитотоксичности). Активированные NK-клетки выделяют g-ИФН, ИЛ1, GM-CSF. При активации (например, под влиянием ИЛ2) NK-клетки приобретают способность к пролиферации. Функция NK-клеток нарушена при синдромеШедьяка–Хигаси. Дефект NK-клеток — одна из ведущих причин хронических инфекций.

Цитолиз

В отличие от цитотоксических T-лимфоцитов, способность NK-клеток к цитолизу не связана с необходимостью распознавания молекул MHC на поверхности мишени. NK-клетки уничтожают клетку-мишень не путем фагоцитоза, а (после установления с ней прямого контакта) при помощи перфорина.

Гуморальная регуляция. Активность NK-клеток регулируется цитокинами. g-ИФН и ИЛ2 усиливают цитолитическую активность NK-клеток.

NK-клетки, наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, участвуют также и в АТ-зависимом клеточно-опосредованном цитолизе. Для этого NK-клетки экспрессируют на своей поверхности рецептор Fc-фрагмента IgG (CD16). Fc-фрагмент этих АТ взаимодействует с рецептором Fc-фрагмента, встроенным в плазматическую мембрану NK-клетки.

Антигенпредставляющие клетки (АПК или А-субсистема) (см. рис. 17-3) присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезенке и тимусе.

К АПК относят макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерханса, М-клетки в лимфатических фолликулах ЖКТ, эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, перерабатывают и представляют АГ (эпитоп) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают ИЛ1 и другие цитокины, секретируют ПГ E2 (PGE2), угнетающий иммунный ответ. Фагоцитарную и цитолитическую активность макрофагов усиливает g-ИФН.

Дендритные клетки (ДК) образуются в костном мозге и формируют популяцию долгоживущих клеток, которые запускают и модулируют иммунный ответ. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию CD34+-клеток, которые способны дифференцироваться в клетки Лангерханса для эпителия и дендритные клетки для внутренней среды. Незрелые и неделящиеся предшественники ДК заселяют многие ткани и органы. Дифференцировку ДК поддерживают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов GM-CSF и ИЛ3. ДК имеют звездчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул МНС. В отличие от клеток Лангерханса, интерстициальные ДК способны стимулировать синтез IgВ лимфоцитами. Все ДК могут вначале поступать в тимус-зависимую зону периферических лимфоидных органов, где созревают в т.н. интердигитирующие клетки.

Взаимодействие клеток при иммунном ответе

Иммунный ответ возможен в результате активации клонов лимфоцитов и состоит из 2 фаз. В первой фазе АГ активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение АГ.

Гуморальный иммунный ответ

В гуморальном иммунном ответе эффекторными клетками являются В-лимфоциты. Регуляцию антителообразования осуществляют Т-хелперы и Т-супрессоры.

Вторгшийся в организм АГ поглощается макрофагом и подвергается процессингу — расщеплению на фрагменты. Фрагменты АГ выставляются на поверхности клетки вместе с молекулой MHC. Комплекс «АГ–молекула MHC II класса» предъявляется T-хелперу (рис. 17-4).

Рис. 17-4. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита.

При помощи рецептора Т-лимфоцита Т-клетка распознает АГ, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае ТH-клетки в процессе участвует ее молекула — CD4, которая свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый Т-клеткой АГ имеет 2 участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором Т-лимфоцита. Подобный тип взаимодействия, но с участием молекулы CD8, характерен для процесса распознавания TC-лимфоцитом АГ, связанного с молекулой MHC I класса.

T-хелперы

T-хелпер распознает комплекс «АГ–молекула MHC II класса» на цитолемме антигенпредставляющей клетки (рис. 17-5). Для активации Т-хелпера специфическое узнавание Т-хелпером фрагмента АГ на поверхности антигенпредставляющей клетки оказывается недостаточным. Активацию Т-хелперов обеспечивает взаимодействие молекулы В7 (расположенной на антигенпредставляющей клетке) с молекулой CD28 на Т-хелпере. Узнавание Т-хелпером молекул на антигенпредставляющей клетке стимулирует секрецию ИЛ1 (рис. 17-5). Активированный ИЛ1 T-хелпер синтезирует ИЛ2 и рецепторы к ИЛ2, через которые агонист стимулирует пролиферацию Т-хелперов и цитотоксических T-лимфоцитов. Таким образом, после взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой T-хелпер приобретает способность отвечать на действие ИЛ2 активацией пролиферации. Биологический смысл этого процесса состоит в накоплении такого количества Т-хелперов, которое обеспечит образование в лимфоидных органах необходимого числа плазматических клеток, способных вырабатывать АТ против данного АГ.

Ы ВЕРСТКА Вставить рисунок 11–06, файл «ПФ Рис 17 05 Взаимодействие клеток при иммунном ответе» Ы

Ы Верстка Рисунок 17-05 не вставлен по причине его большого веса (см. Гистология, 2 издание, Рис. 11-6) Ы

Рис. 17-5. Взаимодействие клеток при иммунном ответе.

Рецептор Т-хелпера распознает антигенную детерминанту (эпитоп) вместе с молекулой MHC II класса, выставленные на поверхности антигенпредставляющей клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный АГ Т-хелпера CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпредставляющая клетка секретирует ИЛ1, стимулирующий в Т-хелпере синтез и секрецию ИЛ2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же Т-хелпера рецепторов ИЛ2. ИЛ2 стимулирует пролиферацию Т-хелперов и активирует цитотоксические T-лимфоциты. Отбор В-лимфоцитов производится при взаимодействии АГ с Fab-фрагментами IgM на поверхности этих клеток. Эпитоп этого АГ в комплексе с молекулой MHC II класса узнает рецептор Т-хелпера, после чего из T-лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ против данного АГ. Рецептор цитотоксических T-лимфоцитов связывается с антигенной детерминантой в комплексе с молекулой MHC I класса на поверхности вирус-инфицированной или опухолевой клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный АГ цитотоксического T-лимфоцита CD8. После связывания молекул взаимодействующих клеток цитотоксический T-лимфоцит убивает клетку-мишень.

B-лимфоциты

Активация B-лимфоцита (см. рис. 17-5) предполагает прямое взаимодействие АГ с Ig на поверхности B-клетки. В этом случае сам B-лимфоцит процессирует АГ и представляет его фрагмент в комплексе с молекулой MHC II на своей поверхности. Этот комплекс распознает T-хелпер, отобранный при помощи того же АГ. В активации В-клетки участвуют две пары молекул: с одной стороны, специфическое взаимодействие АГ с рецептором (IgM) на В-лимфоците, а с другой стороны — молекула CD40 В-клетки взаимодействует с молекулой CD40L на поверхности Т-хелпера, активирующего В-клетку. Узнавание рецептором T-хелпера комплекса «АГ–молекула MHC II класса» на B-лимфоците приводит к секреции Т-хелпером ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5 и g-ИФН. Под их действием B-клетка активируется и пролиферирует, образуя свой клон. Активированный B-лимфоцит дифференцируется в плазматическую клетку.

Плазматические клетки

Плазматическая клетка синтезирует Ig. ИЛ6, выделяемый активированными Т-хелперами, стимулирует их секрецию. Часть зрелых В-лимфоцитов после АГ-зависимой дифференцировки циркулирует в организме как клетки памяти.

Клеточный иммунный ответ

В клеточном иммунном ответе эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, активность которых регулируют Т-хелперы и Т-супрессоры.

Реакции клеточно-опосредованного цитолиза

Эффекторные клетки при помощи рецепторов распознают клетку-мишень и уничтожают ее. Клеточно-опосредованный цитолиз контролируют не только Т-лимфоциты, но и другие субпопуляции лимфоидных клеток, а в некоторых случаях — миелоидные клетки.

Цитотоксические T-лимфоциты

Предъявленный на поверхности клетки-мишени АГ в комплексе с молекулой MHC I класса связывается с рецептором цитотоксического T-лимфоцита (TC, см. рис. 17-5). В этом процессе участвует молекула CD8 клеточной мембраны TC. Секретируемый T-хелперами ИЛ2 стимулирует пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов.

Уничтожение клетки-мишени

Цитотоксический T-лимфоцит раcпознает клетку-мишень и прикрепляетcя к ней. Выделяемые T-киллером молекулы перфорина полимеризуютcя в мембране клетки-мишени под влиянием Ca2+. Сформированные в плазматической мембране клетки-мишени перфориновые поры пропуcкают воду и cоли, но не молекулы белка. Еcли полимеризация перфорина произойдет во внеклеточном проcтранcтве или в крови, где в избытке имеетcя кальций, то полимер не cможет проникнуть в мембрану и уничтожить клетку. Cпецифическое дейcтвие T-киллера проявляется только как результат тесного контакта между ним и клеткой-мишенью, который доcтигаетcя за cчет взаимодейcтвия АГ на поверхноcти жертвы c рецепторами T-киллера. Cам T-киллер защищен от цитотокcичеcкого дейcтвия перфорина.

Неспецифическая защита организма

Помимо иммунокомпетентных клеток, в реакциях обнаружения и устранения чужеродных молекулярных и клеточных структур участвуют также клеточные и гуморальные факторы (конституциональные факторы) системы неспецифической защиты организма (см. рис. 17-1). К ним относят фагоцитирующие клетки, факторы системы комплемента, кинины, ИФН, лизоцим, белки острой фазы и некоторые другие.

Факторы неспецифической резистентности подразделяют на физические, химические и иммунобиологические. Основа первых — анатомические барьеры (кожа и слизистые оболочки). Они служат первой линией защиты против возбудителей инфекций. Строение, свойства, секреторные вещества физических и химических барьеров не позволяют микробам попасть во внутреннюю среду организма, часто убивая либо ингибируя их рост (таблица 17-1).

Таблица 17-1. Некоторые конституциональные защитные барьеры

Ткани или органы Типы клеток Механизмы элиминации микроорганизмов
Физические
Кожа Эпидермис (также многослойный эпителий слизистых оболочек) Механическая задержка, слущивание клеточных слоев
Слизистые оболочки Каемчатый эпителий Ингибирование адгезии микроорганизмов
Мерцательный эпителий Мукоцилиарный транспорт
Разные виды эпителия Механическая задержка и смывание слюной, слезной жидкостью, секретами
Секреторные Выделение секрета, смывающего микробы
Химические
Кожа Потовые и сальные железы Органические кислоты (закисление среды)
Слизистые оболочки Париетальные клетки желудка Соляная кислота (бактерицидное действие)
Секреторные клетки Бактерицидные и бактериостатические вещества
Полиморфноядерные лейкоциты Лизоцим, свободные радикалы, лактоферрин
Легкие Альвеолоциты Сурфактант
Альвеолярные макрофаги Фагоцитоз
Верхний отдел ЖКТ Слюнные железы Иоцианаты
Полиморфноядерные лейкоциты Лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин, катионные белки
Нижний отдел ЖКТ Желчь Желчные кислоты
Нормальная микрофлора Токсичные низкомолекулярные жирные кислоты

Механические барьеры

Кожа и слизистые оболочки эффективно защищают организм человека от патогенов. Необходимое условие проникновения многих возбудителей — микротравмы кожи и слизистых оболочек, либо укусы кровососущих насекомых.

Кожный покров снабжен многослойным эпителием. Эта «линия обороны» подкреплена секретами кожных желез и постоянным слущиванием отмерших слоев эпидермиса. Нарушение целостности эпидермиса (например, при травмах или ожогах) — серьезная предпосылка для микробных инвазий, особенно при контактах с инфицированными субстратами (почва, растительные остатки и т.д.). Следует помнить, что помимо барьерной роли кожа снабжена мощной системой иммунной защиты (лимфоциты, клетки системы мононуклеарных фагоцитов).

Слизистые оболочки могут иметь специальные анатомические структуры (например, реснички в мерцательном эпителии трахеи). Погруженные в слизь реснички формируют волны однонаправленных колебаний и перемещают слизь с заключенными в ней частицами вверх (к выходу их дыхательных путей) по поверхности эпителия (процесс мукоцилиарного транспорта).

Физико-химические факторы

Механические барьерные свойства кожи дополняются секретами кожных желез; последние проявляют прямую бактерицидную активность, либо снижают рН кожи до неблагоприятных значений за счет секреции кислот (уксусной, молочной и др.).

Слизистые оболочки

Слизистые оболочки имеют множество защитных факторов — от кислых значений рН желудка до секреции ферментов и АТ.

Слизистые оболочки покрыты слоем слизи — организованной гелеобразной гликопротеиновой структуры, задерживающей и фиксирующей различные объекты, в т.ч. микроорганизмы. Слизь гидрофильна; через нее могут диффундировать многие образующиеся в организме вещества, в т.ч. бактерицидные (например, лизоцим и пероксидазы).

В отделяемом слизистых оболочек содержится лизоцим — фермент, лизирующий клеточные стенки преимущественно грамположительных бактерий. Лизоцим присутствует и в других жидкостях организма (например, в слюне, слезной жидкости).

В нижних участках воздухоносных путей и дыхательном отделе легкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта — поверхностно-активного вещества, способного фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.

На поверхность эпителия ЖКТ и респираторного тракта постоянно выделяются молекулы секреторного IgА.

Иммунобиологическая защита

Если возбудитель преодолевает поверхностные физические и химические барьеры, он встречается с действием факторов неспецифической иммунобиологической защиты. Эти механизмы делят на гуморальные и клеточные.

Ключевую роль в неспецифической защите внутренней среды организма играют факторы системы комплемента и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ (таблица 17-2).

Таблица 17-2. Основные гуморальные факторы неспецифической защиты организма

Факторы Источники Эффекты
Ионы и низкомолекулярные соединения
Снижение рО2 в тканях; супероксидные кислородные продукты (ОН, О2, Н2О2) Фагоциты, иногда бактерии Снижение содержания О2 угнетает рост многих бактерий; супероксиды проявляют антимикробный эффект
Ионы галогенов (преимущественно Cl) Тканевые жидкости Cl взаимодействует с миелопероксидазой и Н2О2, проявляя антимикробное действие
Ионы Н+ Фагоциты и другие клетки В высоких концентрациях проявляют антимикробный эффект
Жирные кислоты Метаболиты фагоцитов и других клеток Проявляют антимикробный эффект при низких значениях рН
Фактор активации тромбоцитов Фагоциты и другие клетки Вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, активирует макрофаги и ингибирует пролиферацию Т-клеток
Простые белковые молекулы
Лактоферрин Полиморфноядерные лейкоциты Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+
Трансферрин Печень Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+
Интерфероны Клетки, инфицированные вирусами Ингибируют размножение вирусов
ИЛ1 Клетки макрофагально-моноцитарной системы Вызывает развитие лихорадочной реакции и образование белков острой фазы воспаления, проявляющих антимикробный эффект; повышает адгезивность эндотелия
ИЛ6 Фагоциты, эндотелиоциты Стимулирует реакции острой фазы воспаления; фактор роста В-клеток
ИЛ8 Активированные фагоциты и другие клетки Хемоаттрактант для фагоцитов
ФНО Макрофаги Проявляет множественный цитотоксический эффект, также активирует различные клетки воспаления
Лизоцим Фагоциты Проявляет множественное антимикробное действие, гидролизуя муреин
Фибронектин Макрофаги, фибробласты Опсонизирует стафилококки
Сложные белковые системы
Система комплемента Макрофаги, гепатоциты Повышает проницаемость сосудов, вызывает спазм гладкой мускулатуры, проявляет бактерицидный эффект, действует как хемоаттрактант и опсонин
Свертывающая система крови Печеночные кининогены, трансформированные специфическими протеазами (калликреинами) Повышает проницаемость сосудов и вызывает их дилатацию, обусловливает проявление болевого синдрома
Фибринопептиды Фибриноген Проявляют свойства хемоаттрактанта и опсонина
Фактор Хагемана Свертывающая система крови Пусковой фактор для многих реакций, обусловливающих нарушение кровоснабжения в очаге воспаления

Система комплемента

Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков — компонентов комплемента (таблица 17-3). Компоненты системы комплемента участвуют в реакциях свертывания крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга АГ, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы.

Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу, например гонококков) и индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (например, ИЛ1; таблица 17-4). Кроме того, система комплемента стимулирует воспалительные реакции (некоторые компоненты — хемоаттрактанты для фагоцитов), участвует в развитии иммунных (через активацию макрофагов) и анафилактических реакций. Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.

Таблица 17-3. Компоненты системы комплемента

Компонент Биологическая активность
Классический путь
C1q Взаимодействует с Fc-фрагментами АТ иммунных комплексов; взаимодействие активирует C1r
C1r C1r расщепляется с образованием протеазы C1s, гидролизующей компоненты С4 и С2
С4 С4 расщепляется с образованием С4а и С4b, адсорбирующегося на мембранах и принимающего участие в конвертировании С3
С2 С2 взаимодействует с С4b и конвертируется C1s в С2b (протеазный компонент С3/С5 конвертазы)
С3* Расщепляется С2b на анафилатоксин С3а и опсонин C3b; также является компонентом С3/С5 конвертазы
Альтернативный путь
Фактор В Аналог С2 классического пути активации
Фактор D Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путем его расщепления
Мембраноповреждающий комплекс
С5 Расщепляется комплексом С3/С5; С5а является анафилатоксином, С5b фиксирует С6
С6 Взаимодействует с С5b и образует фиксирующий комплекс для С7
С7 Взаимодействует с С5b и С6, затем весь комплекс встраивается в клеточную стенку и фиксирует С8
С8 Взаимодействует с комплексом С5b, С6 и С7; образует стабильный мембранный комплекс и фиксирует С9
С9 После взаимодействия с комплексом С5–С8 полимеризуется, что приводит к лизису клетки
Рецепторы к компонентам комплемента
С1-рецептор Усиливает диссоциацию С3-конвертаз, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b и С4b
С2-рецептор Опосредует сорбцию комплемент-содержащих иммунных комплексов; рецептор для вируса Эпстайна–Барр
С3-рецептор Обусловливает адгезию (белок семейства интегринов), стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b
С4-рецептор Белок семейства интегринов, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b

Ы вертска! подтабличное примечание. Ы

* С3 также служит компонентом альтернативного пути активации.

Таблица 17-4. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления

Компонент Активность
C2a Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина
С2b Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов
C3a, C4a, C5a Анафилатоксины, освобождают гистамин, серотонин и другие вазоактивные медиаторы из тучных клеток, увеличивают проницаемость капилляров
C3b, iC3b, C4b Иммунная адгезия и опсонизация, связывают иммунные комплексы с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени)
C5a Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности
С5b6789 (мембраноповреждающий комплекс) Повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих набухают и лопаются, бактерии теряют важные внутриклеточные метаболиты, но обычно не лизируются
Ba Хемотаксис нейтрофилов
Bb Активация макрофагов (прилипание и распластывание на поверхности)

Фагоцитирующие клетки

Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры организма).

Фагоциты представлены клетками миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофагально-моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги). Основные свойства фагоцитирующих клеток представлены в таблице 17-5.

Таблица 17-5. Характеристики фагоцитирующих клеток

Наши рекомендации

Клетки Источник Формы участия в защитных реакциях
Нейтрофилы Костный мозг; после дифференцировки выходят в кровоток Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов
Эозинофилы Тот же Секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов, направленных против паразитов (простейшие и гельминты)
Моноциты Костный мозг; после дифференцировки промоноциты выходят в кровоток Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов (включая цитокины)
Макрофаги (клетки Куп