Биохимические механизмы патологии обмена липидов

Нарушение переваривания жиров может быть результатом действия двух факторов: уменьшения секреции желчи, необхо­димой для эмульгирования жиров в кишечнике, и уменьшения секреции панкреатической липазы. Снижение секре­ции желчи возможно при механическом перекрытии желчно­го протока, например, камнями, образовавшимися при желчнокаменной болезни.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЖИРНЫХ КИСЛОТ

b- окисление может быть нарушено в результате дей­ствия ряда факторов, приводящих к снижению скорости пере­носа жирных кислот через мембрану митохондрий, например,

· при генетическом дефекте карнитинацилтрансферазы в скелетных мышцах;

· при лечении сахарного диабета сульфанилмочевиной, так как она ингибирует карнитинацилтрансферазу;

· при низкой активности ферментов, синтезирующих кар­нитин из незаменимых аминокислот: лизина и метиони-на; снижение концентрации карнитина замедляет процесс b-окисления;

· при длительном гемодиализе, когда теряется карнитин;

· при длительной ацидурии, так как карнитин выводится как основание с органическими кислотами.

Скорость b-окисления может снизиться также вследствие нарушения активности ферментов при процессе окисления жирных кислот внутри митохондрий. Наиболее часто встре­чается генетический дефект фермента ацил-СоА-дегидрогеназы.В митохондриях человека 3 типа такого фермента: для дегид­рирования жирных кислот с короткой, средней и длинной це­пями. Дефект фермента дегидрогеназы, окисляющего жирные кислоты со средней цепью, встречается наиболее часто — 1:10 000. Генетические дефекты этого фермента распростране­ны больше, чем дефект фермента фенилаланингидроксидазы, вызывающий фенилкетонурию. Для детей грудного возраста в отличие от взрослых b-окисление жирных кислот, получае­мых с грудным молоком, является основным источником энер­гии. У детей с дефектом данного фермента уменьшается ско­рость b-окисления жирных кислот, глюкоза используется в большей степени, чем при нормальном метаболизме, и в ре­зультате развивается гипогликемия. Это состояние является причиной внезапной детской смертности более чем в 10 % слу­чаев.

Снижение скорости b-окисления жирных кислот в резуль­тате указанных причин у взрослых приводит к мышечной сла­бости, невозможности длительной физической работы. В мы­шечных клетках накапливаются вакуоли жира. В результате нарушения структуры мембран мышечных клеток происходит выделение миоглобина в кровь и наблюдается миоглобинурия.

ОЖИРЕНИЕ ПЕЧЕНИ

Печень активно синтезирует жиры из продуктов распада углеводов. В норме имеется баланс между скоростью синтеза жиров в печени и скоростью выведения их из печени в кровь в составе ЛОНП. При нарушении этого баланса в печени на­капливаются жиры и происходит ожирение печени. Причин, которые вызывают ожирение печени, много. Это прежде все­го нарушение синтеза ЛОНП. Для образования нормальной структуры ЛОНП необходимы белки — аполипопротеины (апо) В-100 и A-II и значительное количество фосфатидилхолина. Синтез белков, входящих в состав ЛОНП, и формиро­вание самого липопротеинового комплекса требуют нормаль­ного состояния мембран эндоплазматического ретикулума. Поражение клеток печени в результате гепатитов различной этиологии, интоксикаций, сахарного диабета, хронической алкогольной интоксикации, отсутствия незаменимых амино­кислот в пище, например метионина — донора метальных групп, необходимых для синтеза фосфотидилхолина, приво­дит к нарушению синтеза ЛОНП и в итоге к ожирению пече­ни. Ожирение печени может развиваться при длительном го­лодании в результате интенсивной мобилизации жира из жи­ровой ткани и перемещения освободившихся жирных кислот в печень. Диагноз ожирения печени может быть поставлен по результатам биопсии, если в гепатоцитах обнаруживаются вакуоли с жиром.

ОЖИРЕНИЕ

Ожирение -это увеличение отложения жира в адипоцитахпо сравнению с нормой. В норме у человека с массой тела около 70 кг количество жира в депо около 10-11 кг. Ожирение очень распростра­нено оно наблюдается почти у 50% людей старше 50 лет. Увеличение количества жировых клеток у плода начинается в последнем триместре беременности, заканчивается в препубертатном периоде. После этого жировые клетки могут увеличиваться уменьшаться в размерах, но количество их не меняется в течение жизни.

Первичноеожирение развивается в результате алиментарногодисбаланса — избыточной калорийности питанияпо сравнению с расходами энергии. Ко­личество потребляемой пищи зависит от многих факторов, в том числе и от регуляции чувства голода и насыщения. Голод и насыщение определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов желудочно - кишечного тракта, которые инициируют чувство насыщения: холецистокинина, нейротензина, бомбензина, лептина.

Генетическиефакторы в развитии ожирения. Метаболическиеразличия между тучными и худыми людьми до настоящего времени не могут быть определены однозначно. Имеется несколько теорий, объясняющих эти различия. Например, у людей, склонных к ожирению, вероятно, име­ется более прочное сопряжение дыхания и окис­лительного фосфорилирования, т.е. более эффек­тивный метаболизм. Согласно другой теории у людей возможно разное соотношение аэроб­ного и анаэробного гликолиза. Анаэробный гликолиз как менее эффективный сжигает гораздо больше глюкозы, в результате чего снижается ее переработка в жиры.

У человека и животных имеется ген ожирения — obese gene. Одиночные мутации в этом гене приво­дят к развитию ожирения. Продуктом экспрессии гена ожирения является белок ob. Тривиальное на­звание этого белка «лептин» (от греч. тонкий, худой). Он состоит из 145 аминокислот и секретируется в кровь адипоцитами. Получены доказательства того, что лептин действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани.

Получены доказательства того, что белок ob действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани. В эксперименте при внутривенном введении животному (крысе) белка ob в количестве 6—8 мкг в день уве­личиваются энергетический обмен, потребление кислорода, температура тела, двигательная активность и снижается по­требление пищи. В результате уменьшается масса тела вслед­ствие снижения количества жиров в организме. Это действие белка ob проявляется не только у мышей линии ob/ob с дефек­тным геном ожирения, но и у нормальных мышей с ожирени­ем, вызванным избыточным потреблением жиров. Действие белка ob наиболее эффективно при введении в латеральный желудочек мозга.

Следовательно, одним из органов-мишеней белка ob явля­ется центральная нервная система (ЦНС), через которую гор­мон осуществляет свое действие.

К настоящему времени описаны 5 одиночных му­таций, которые в гене лептина ассоциируются с фе­нотипом ожирения. Для этого фенотипа характерны повышение отложения жиров в жировой ткани, чрез­мерное потребление пищи, низкая физическая актив­ность и развитие сахарного диабета II типа.

Патоге­нез ожирения при дефекте гена ob может быть следующим: низкий уровень лептина в крови явля­ется сигналом недостаточного количества запаса жи­ров в организме и этот сигнал включает механизмы, приводящие к повышению аппетита и в результате к увеличению массы тела. Однако ожирение у челове­ка является полигенным заболеванием и может вы­зываться различными причинами.

Даже если жиро­вые клетки продуцируют достаточное количество лептина, может развиваться ожирение, если в резуль­тате индивидуальных особенностей организма созда­ется более высокий порог концентрации лептина, прежде чем включаются механизмы, приводящие к снижению массы тела. Изменение порога концент­рации лептина может происходить в процессе инди­видуального развития организма, поэтому некоторые индивидуумы, с нормальной массой тела в ранний пе­риод жизни, превращаются в тучных в более позднее время. На синтез белка ob влияют другие гормоны. В настоящее время активно изучаются свойства это­го белка и его полиморфные формы для решения воп­роса о возможности применения лептина для регу­ляции массы тела у человека.

Нарушения метаболизма у людей, страдающих ожирением.У людей с избыточным количеством жировой ткани имеют­ся следующие общие отклонения от нормального обмена ве­ществ:

1. снижена толерантность к глюкозе (может восстанавли­ваться при снижении массы тела);

2. гипертриглицеридемия в результате гиперлипопротеинемий II—V типов, чаще всего повышена концентрация ЛОНП и ЛНП;

3 гиперинсулинемия;

4 снижена продукции гормона роста.

Наиболее распространенные последствия ожирения — сер­дечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, желчнокаменная болезнь.

Вторичное ожирение — это тип ожирения, кото­рое развивается в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного.

Гипофизарное ожирение (болезнь Иценко — Кушинга) развивается в результате гиперфункции коры надпочечни­ков.

Гипотиреоидное ожирение — следствие недостаточности функции щитовидной железы.

Гипоовариальное ожирение — результат снижения секреции половых гормонов, часто развивается после удаления яични­ков.

Гиперкетонемия– повышение концентрации кетоновых тел в крови. Все кетоновые тела являются органическими кислотами. Их накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону. Это состояние называется кетоацидоз. Нарушается работа многих ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к ускоренному образованию ацетона.

Ацетон - токсичное вещество (органический растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего - клетки нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (гипергликемическая кома).

В очень тяжелых случаях может наступить гибель организма. Организм пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление кетоновых тел в моче – называется кетонурией.

ДИСЛИПРОТЕИНЕМИИ

Дислипопротеинемии — это нарушения состава липопротеинов крови и транспорта липидов кровью. Проявляются чаще в повышении концентрации какого-либо типа липопротеинов или в сочетанном увеличении содержания некоторых липо­протеинов.

Нарушения обмена липопротеинов широко распростране­ны и являются причинами или проявлением 30 различных бо­лезней. Все дислипопротеинемии делятся на 5 классов. Имеет­ся подробная характеристика первичных (генетически обусловленных) дислипопротеинемии и вторичных, являющихся ре­зультатом других заболеваний. Изменения состава крови для каждого класса дислипопротеинемии, как первичных, так и вто­ричных, имеют общие характерные признаки.

Рецепторы к В₁₀₀ были открыты американскими биохимиками Гольдштейном и Брауном. При генетическом дефекте рецепторов к B₁₀₀ развивается наследственная гиперхолестеринемия, приводящая к раннему атеросклерозу. В этом случае у гомозиготных детей уже в возрасте 5-7 лет наблюдаются множественные инфаркты миокарда. У гетерозигот острые инфаркты миокарда отмечаются в 30-40-летнем возрасте. Если изменяется конформация В₁₀₀, нарушается взаимодействие лиганда и рецептора. Фактор риска для этой модификации – воздействие на ЛНП компонентов табачного дыма.

У сравнительно небольшого числа людей обна­руживаются наследственные дефекты в метаболиз­ме липопротеинов, приводящие к развитию дислипопротеинемий. Одним из наиболее серьезных видов патологии такого типа являетсясемейная ги-перхолестеринемия, вызванная мутациями в ЛНП-рецепторе. Описано более 300 мутаций в структуре это­го гена. Особенно тяжелые последствия вызывают крупные делеции в разных участках гена, нарушаю­щие синтез и созревание белка рецептора и сопро­вождающиеся нарушением катаболизма ЛНП. Сте­пень риска развития раннего атеросклероза у таких индивидуумов возрастает в 10—20 раз по сравнению со здоровыми лицами. Сходное течение болезни наблюдается у пациентов, имеющих мутантный бе­лок апоВ-100 (табл. 2). Однако при множестве при­обретенных заболеваний — сахарном диабете, гипотиреоидизме, болезнях почек — наблюдаются аномалии в составе липопротеинов, близкие к тем, что отмечаются при наследственной патологии.

Таблица 2. Типы дислипопротеинемий

Название дислипопротеинемии	Дефект	Характеристика изменений липидного обмена
Гиполипопротеинемии
Семейный дефицит a-липопротеинов, болезнь Тенджера	Снижение содержания или отсутствие ЛВП	Отсутствие апоС II в составе хиломикронов и ЛОНП, низкий уровень ЛНП, атеросклероз в пожилом возрасте
Гиперлипопротеинемии
Тип I (семейный дефицит липопротеинлипазы)	А) дефект в структуре липопротеинлипазы; Б) дефицит апоС II	Накопление в сыворотке крови хиломикронов и ЛОНП, низкий уровень ЛНП и ЛВП, нет риска атеросклероза
Тип II (семейная гиперхолестеринемия)	Тип II a: дефект ЛНП-рецепторов или мутация в апоВ-100. Тип II б: те же дефекты + повышение концентрации ЛОНП	Повышение концентрации ЛНП, гиперхолестеринемия, сопровождающаяся ранним атеросклерозом и коронарными нарушениями.
Тип III (семейная дислипоротеинемия, болезни, связанные с нарушением удаления остаточных липопротеинов)	Дефект в структуре апоЕ. АпоЕ представлен изоформами: Е2 , Е3, Е4 . Е2 – изоформа не реагирует с рецептором. Дефект в структуре апоВ.	Повышение концентрации остаточных хиломикронов, ЛОНП и ЛНП, гиперхолестеринемия сопровождается ксантомами, атеросклерозом периферических коронарных артерий.
Тип IY (семейная гипертриацилглицеринемия)	Сверхпродукция ЛОНП, вызванная гиперинсулинемией.	Повышение концентрации ЛОНП, ЛНП, связанное с инсулинонезависимой формой сахарного диабета, ожирением, алкоголизмом, приемом стероидных гормонов, сопровождается коронарными болезнями.
Тип Y	-	Повышение содержания хиломикронов и ЛОНП, сопровождается понижением концентрации ЛНП и ЛВП, у некоторых пациентов повышен риск болезней сердца.

Атеросклероз

Наиболее частым нарушением липидного обмена является атеросклероз. Атеросклероз представляет собой патологическое утолщение внутренней, частично и средней оболочки артерий за счет формирования склерозированных бляшек, заполненных эфирами холестерина.

В состав бляшек входят, кроме ЭХС, ТАГ, гликозаминогликаны, кол­лаген, эластин, кальций, макрофаги, погибшие клет­ки. В атеросклеротических бляшках с большой частотой об­наруживается ДНК герпесвирусов (цитомегаловируса и про­стого герпеса), а также хламидии. Роль этих микроорганизмов остается пока невыясненной. При разрыве фиброзной капсу­лы под действием механических и токсических факторов об­нажается холестериновая кашица и такая «злокачественная» бляшка становится центром агрегации тромбоцитов, отложе­ния сгустков фибрина и тромбообразования.

Клиническими проявлениями атеросклероза являются раз­личные широко распространенные сосудистые заболевания разных органов: сердца, аорты, головного мозга, почек, ниж­них конечностей. Атеросклеротическая бляшка затрудняет кровоток и вызывает ишемию и гипоксию органа, а при полной закупорке сосуда бляшкой или индуцированным ею тромбом возникают инфаркт миокарда, инсульт, гангрена конечностей.

Повышение концентрации холестерина в крови является основным патогенетическим фактором в развитии атеросклероза, следствием которого может быть ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, облитерация артерий конечностей и т.п. В развитии атеросклероза играет роль не только общее увеличение содержания холестерина в крови, но и изменение соотношения ЛНП и ЛВП.

Для выяснения предрасположенности к развитию атеросклероза определяют общее содержание холестерина в сыворотке крови и в составе ЛВП, расчитывают коэффициент атерогенности по формуле: К = (ХС _общ. – ХС _лвп ) / ХС _лвп или К = (ХС _лнп. + ХС _лонп ) / ХС _лвп, где ХС – общая концентрация холестерина в сыворотке крови, ХС _лнп., ХС _лонп , ХС _лвп – количество холестерина в составе ЛНП, ЛОНП и ЛВП, соответственно.

Показатель дает представление о том, во сколько количество холестерина ЛОНП и ЛНП, обеспечивает приток стероида в ткани, больше, чем количество холестерина в ЛВП, которые освобождают ткани от избытка холестерина и транспортируют в печень. Учитывая, что ЛОНП являются короткоживущими частицами, натощак этот коэффициент рассчитывают как соотношение холестерина в долгоживущих частицах ЛНП и ЛВП: К = ХС _лнп /ХС _лвп.

Развитие атеросклероза вызывает не простое увеличение фракции ЛНП, а повышение содержа­ния в этой фракции множественно модифициро­ванных ЛНП (ммЛНП). У этих частиц обнаружи­ваются нарушения в структуре белковых, углеводных и липидных компонентов, вызванные отщеплением концевой сиаловой кислоты от оли-госахаридных цепей (десиалированием) гликопротеинов, гликозилированием белковой части, перекисным окислением жирных кислот, частичным протеолизом и другими изменениями.

Часто ммЛНП образуют аутоиммунные комплексы с ан­тителами. Такие ммЛНП поглощаются моноцита­ми крови и макрофагами с помощью «скавенджер»-рецепторов и поступают в интиму сосудов через промежутки между клетками эндотелия. ЛНП раз­рушаются в эндолизосомах макрофагов, и ХС на­капливается в цитозоле в виде эфиров холестери­на, приводя к образованию сначала пенистых клеток, а затем и атеросклеротических бляшек. Все мероприятия по лечению гиперхолестеринемий направлены на снижение содержания холестерина в крови. Лечение атеросклероза на­чинают с диетотерапии и лечебной физкультуры, а при выраженной гиперхолестеринемии прово­дят лекарственную терапию.

Гиперхиломикронемия. Физиологическая гиперхиломикронемия наблюдается в течение 10—12ч после принятии жирной пищи. Если в голодном состоянии концентрация ТАГ хиломикронов повышена, то имеет место Гиперхиломикронемия. Исчезно­вение хиломикронов из кровотока зависит от многих факторов:

•наличия нормальной ЛП-липазы (фермент локализован в эндотелии капиляров);

•присутствия в крови ЛВП, поставляющих апо C-II и апо Е;

•нормально функционирующего механизма переноса этих аполипопротеинов на хиломикроны, что необходимо для активации ЛП-липазы и гидролиза ТАГ в составе липоп­ротеинов;

•наличия достаточного количества аполипопротеинов.

Нарушение любого из этих факторов приводит к развитию гиперхиломикронемии. Действительно, имеются наследствен­ные формы гиперхиломикронемии, обусловленные дефектом ЛП-липазы, белков апо C-II и апо Е.

Гиперхиломикронемия проявляется повышением концен­трации ТАГ (более 200 мг/дл) натощак. Если плазму крови таких больных держать при температуре 4 "С в течение су­ток, то на поверхность всплывают жирные хлопья кремово­го цвета, образованные хиломикронами.

При выраженной гиперхиломикронемии происходит ранняя потеря памя­ти, характерны боли в животе. Если концентрация ТАГ превышает 4000 мг/дл,то развивается липемия сетчатки, при которой липиды откладываются на сетчатке и в дальнейшем ухудшается зрение. Независимо от этиологии облегчение состояния наступает при резком ограничении пи­щевых жиров, и такая диета продлевает жизнь больного.

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Факторы, способствующие образованию желчных камней:

· инфекции. Ферменты микроорганизмов превращают конъюгированные желчные кислоты, обладающие боль­шей поверхностной активностью, в неконъюгированные, активность которых ниже; следовательно, они хуже эмульгируют холестерин;

· снижение концентрации желчных кислот в желчном пузы­ре в результате снижения скорости их синтеза;

· в нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кис­лот, например, в результате заболеваний кишечника.

Обычно желчные камни состоят из смеси холестерина, жел­чных пигментов и кальция с примесями других веществ; они имеют темно-коричневую окраску. Чисто холестериновые кам­ни встречаются реже и имеют форму тутовых ягод. Перемещение камней из желчного пузыря через желчный проток в кишечник проявляется «печеночной коликой» — сильной болью в правом подреберье в результате спастичес­кого сокращения гладких мышц. Если камень нарушает отток желчи из желчного пузыря, то развивается механическая желтуха.

Список использованной литературы

1.Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами /под редакцией член – корр РАН, проф. Е.С. Северина и проф. А.Я. Николаева – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 448 с.

2.Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия: Пер. с анг.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000.- 119 с – («Экзамен на отлично»)

3.Биохимические основы патологических процессов / Под ред. Е.С. Северина. – М.: Медицина, 2000. – 304 с.

4.Бышевский А.Ш., Терсенов О. А. Биохимия для врача. — Екатеринбург: «Уральский рабочий», 1994. — 384 с., ил.

5.Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Пер. с англ.: — М.: Мир, 1993. — 899 с., ил.