Можливі механізми розвитку хвороб із спадковою схильністю

МЕТОДИЧНІ ВКАЗІВКИ

ДЛЯ САМОСТІЙНОЇ РОБОТИ СТУДЕНТІВ

ПРИ ПІДГОТОВЦІ ДО ПРАКТИЧНОГО (СЕМІНАРСЬКОГО) ЗАНЯТТЯ

Навчальна дисципліна	Медична генетика
Модуль №
Змістовний модуль №
Тема заняття №8	Загальна характеристика мультифакторіальних захворювань. Визначення генетичної схильності. Заходи профілактики.
Курс
Факультет	медичний

1. Актуальність теми:

2. Конкретні цілі:

1. Знати загальну характеристику мультифакторіальних захворювань.

2. Пояснювати поняття про схильність, генетичний поліморфізм популяцій.

3. Проілюструвати прикладами моногенно обумовлену схильність.

4. Визначити критерії полігенної схильності.

5. Знати генеалогічний, близнюковий і популяційно-статистичний методи аналізу мультифакторіальних захворювань.

6. Знати генетичні основи різних форм злоякісного росту.

4.1. Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття:

Термін

Визначення

1. Полігенні ознаки   2. Мінливість     4. Норма реакції     5. Мультифікторіальні хвороби   6. Ознаки при мультіфакторіальних захворюваннях.

1. – це ознаки, які обумовлені декількома генами. 2. – це можливість живих організмів набути нових ознак – відмінностей між особами одного виду. 4. – це норма реагування на умови зовнішнього середовища, яка змінюється (межа модифікаційної мінливості), вона контролюється генотипом. 5. це хвороби,які розвиваються у осіб з певною генетичною характеристикою під впливом факторів зовнішнього середовища. 6. Ймовірність хвороби залежить від ступеню родства з хворим членом родини, тобто від числа сумісних генів; - число хворих родичів у сім’ї визначає прогноз для пробанда; - генетичний прогноз залежить від ступеню важкості хвороби враженого родича, т.я. ступінь важкості визначається сумарною дією декількох генів; - ймовірність виникнення захворювання збільшується в сім’ях, в яких хворий родич відноситься до рідко враженої статі.

А. Студент повинен знати:

1. Поняття мультифакторіального успадкування.

2. Загальні ознаки мультифакторіальних хвороб.

3.Етіологічні чинники, які спричинюють виникнення мультифакторіального захворювання.

4. Генетичний прогноз при мультифакторіальних захворюваннях.

Б. Студент повинен вміти:

1. Зібрати генетичний анамнез дітей з мультифакторіальною хворобою.

2. Використати теоретичні знання для аналізу генетичних ситуацій.

3. Визначати та формулювати генетичні поняття та закони.

4. Використовувати методи клінічної генетики.

Зміст теми:

МОЖЛИВІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ХВОРОБ ІЗ СПАДКОВОЮ СХИЛЬНІСТЮ

При мультифакторіальної патології спадкова схильність може визначатися багатьма генами. Досить ймовірно, що в загальній картині данної схильності переважає ефект одного або небагатьох генів. Такі генні комплекси повинні бути специфічними для кожної хвороби, але це не означає, що для різних хвороб у складі комплексів кожний раз є нові гени. Порівняно обмежене число біохімічних реакцій, головних для гомеостаза, дозволяє очікувати переважно участі в схильності до різних захворювань якогось числа одних і тих самих генів.

У патогенезі мультифакторіальних хвороб можуть брати участь алели генів, що викликають рецесивно передаютщиеся моногенні дефекти, які не мають прямого відношення до відповідної хвороби. Такі явища відмічені у гетерозиготних носіїв генів, що викликають «хвороби репарації» ДНК - анемію Фанконі, синдром Блюма, атаксія-телеангіектазії і деякі інші. В осіб, гетерозиготних по цим генам, істотно підвищена частота виникнення раку. У цьому випадку дані гени відіграють роль факторів, генетично схильних до хвороби, та, мабуть, хвороба виникає в наслідок послаблення імунної системи елімінації соматичних мутацій. Широке поширення гетерозиготного носійства різних мутантних генів, можливо, ще недостатньо оцінено як потенційний фактор схильності до хвороб. Як же можна зрозуміти з загально біологічних точки зору участь спадкових чинників у виникненні хвороб, детермінінующих і середовищем, і спадковістю? Добре відомо, що кожна людина глибоко індивідуальна за біологічними ознаками. Поліморфізм у людини великий. Можна говорити щонайменше про десятки тисяч поліморфних систем.

Еволюційна основа виникнення поліморфізму - велика пристособітельная цінність певних поєднань спадкових ознак. Однак в повній відповідності із законами популяційної генетики поряд з добре пристосованими індивідами повинні бути також індивіди з «несприятливими» сполученнями спадкових факторів. Такі індивіди і складають групу осіб із спадковою схильністю до хвороб.

Генетичні фактори схильності представлені генами, мабуть, не з однією, а з декількох систем. Це так звані полігенні системи схильності.

За характером прояву вони можуть бути у вигляді двох варіантів:

1) з пороговою дією

2) без порогового дії, коли результат дії збільшується кількісно в залежності від накопичення патологічних генів.

На рисунке зображені гіпотетичні криві розподілу осіб з пороговим проявом мультифакторіальної спадкової патології. З рисунка видно істотне збільшення числа хворих при сімейної семейної «обтяженності» факторами схильності.

Усе різноманіття клінічних варіантів хвороб із спадковою схильністю відображає кількісне накопичення полігенних факторів схильності, що взаємодіють з різними за силою факторами середовища. Тут мова йде, звичайно, про складності їх взаємодії.

В останні роки досягнуто певних успіхів у вивченні хвороб зі спадковою схильністю на основі аналізу конкретних біохімічних або імунологічних спадково обумовлених ознак, предрасполагающіх до хвороб. Поряд з розробкою методів генетичного аналізу ознак, які полігенно успадковуються, це можна вважати принципово новим напрямком, що дозволяє проникнути в суть схильності до хвороб. Для ряду захворювань вже визначені деякі ознаки або їх поєднання.

Методологія використання явища генетичного поліморфізму для конкретизаціі генетичних факторів схильності до поширених хвороб складається в порівнянні частоти тих чи інших поліморфних білків (Аг) при даній хворобі і в контрольній групі здорових індивідів. Таке вивчення асоціації генетичних маркерів з хворобами має багаторічну історію, що почалася ще в 20-і роки з вивчення частоти груп крові системи ABO при різних хворобах. Цей напрямок активізувався в 50-х роках, коли була сформульована концепція балансованого поліморфізму в популяції людини.

Нові поліморфні системи, які відкривалися і вивчалися у генетиці людини, «залучали» до пошуків асоціацій з хворобами. Широкий розвиток одержав аналіз асоціацій різних хвороб з Аг системи; головного комплексу гістосумісності (особливо з Аг HLA), чому спосібствовала добра вивченість і білків, і генів HLA-локусу.

Більшість досліджень асоціацій хвороб з маркерами - емпіреричне; позитивні знахідки є випадковими. Це обумовлено недостатніми знаннями патофізіологічних і біохімічних ланок патогенеза більшості хвороб, з одного боку, і функціонального значення більшості маркерів - з іншого. Більш ретельний пошук асоціацій буде розвиватися в міру накопичення тих чи інших знань. Так, буде зростати і значення цього напряму в генетиці хвороб із спадковою схильністю. Доки виправданий вибір будь-яких маркерів для з'ясування їх значення при різних хворобах. На цьому шляху накопичені особливо обширні відомості про асоціації хвороб з імунологічними маркерами – Аr груп крові ABO і системи HLA, з гаптоглобінами крові і секретором.

Асоціації Аг системи ABO перевірені на великому числі нозологічних форм. У таблиці наведені узагальнені дані по цим асоціаціям.

Ассоциации некоторых неинфекционных болезней с группами крови системы АВО
Болезнь	Сравниваемые группы крови	Величина относительного риска по отношению к контролю
Рак желудка	А: 0	1,224
Рак поджелудочной железы	А : 0	1,236
Рак яичника	А : 0	1,279
Язва двенадцатиперстной кишки	0 : А	1,349
	0:А+В+АВ	1,334
Язва двенадцатиперстной кишки и желудка	0 : А	1,529
	0:А+В+АВ	1,356
Ревматизм	0 : А	1,235
Пернициозная анемия	А: 0	1,245
Ишемическая болезнь сердца	А : 0	1,181
	А+В+АВ:0	1,174
Холецистит и желчнокаменная болезнь	А : 0	1,173
Тромбоэмболии	А : 0	1,613
	А+В+АВ:0	1,604

Ассоціацію характеризують показником «відносна частота ризику» - X, який в таблиці виражений в долях одиниці. Його отримують шляхом порівняння частоти двох маркерів (наприклад, М1 і М2) у групі індивідів з даними захворюванням (оп) і здорових (к) осіб.

Матеріали для самоконтролю:

А.Завдання для самоконтролю:

1. Вкажіть хвороби, які відносяться до мультіфакторіальних:

a) гемофілія, таласемія, серповидноклітина анемія;

b) вроджена вада серця, нирок, діафрагмальна грижа;

c) шизофренія, епілепсія, маніакально-депресивний психоз;

d) рак шлунку, підшлункової залози.

2. Які методи використовуються для доказу мультіфакторіальної природи хвороби:

a) близнюковий;

b) дослідження асоціації генетичних маркерів з хворобою;

c) цитогенетичний;

d) клініко-генеалогічний;

e) популяційно-статистичний.

3. Мультіфакторіальні хвороби характеризуються:

a) високою частотою в популяції;

b) низькою частотою в популяції.

4. Вкажіть, що означає асоціація мультіфакторіальної хвороби з поліморфними системами:

a) більш високу частоту певного маркеру серед хворих в порівняні з такою у здорових;

b) розміщення гена, який обумовлює хворобу, і гена маркерної ознаки на одній хромосомі;

c) наявність рекомбінації між геном хвороби і геном поліморфної системи.

5. В основі клітинного онтогенезу можуть лежати слідуючі генетичні механізмі:

a) структурні хромосомні перебудови;

b) збільшення копій онкогена;

c) наявність мутантного алеля антионкогена;

d) зміна послідовності ДНК в протоонкогені.

6. Підвищений ризик мультіфакторіальної хвороби оцінюють на основі врахування:

a) близьких родинних стосунків подружжя;

b) даних клініко-генеалогічного аналізу;

c) шкідливих звичок;

d) наявність специфічного біохімічного маркеру.

7. Для мультіфакторіальних хвороб характерні:

a) розділення хворих по статі і віку;

b) широкий спектр клінічних проявів;

c) менделіруючий характер;

d) популяційні відмінності в частоті.

8. Вкажіть етіологічні генетичні факторі при мультіфакторіальній патології:

a) дія двух алелів гена одного локуса;

b) мікроделеції і інші мікроперебудови якої-небудь хромосоми;

c) ефект одиничного гена;

d) адитивний ефект багатьох генів з різним відносним вкладом кожного в патогенез.

9. До факторів, які підвищують ризик мультіфакторіальної хвороби, відносять:

a) наявність аналогічної хвороби у кровних родичів;

b) гетерозиготність по аутосомно-рецесивній хворобі;

c) шкідливі фактори навколишнього середовища;

d) велика кількість дітей в сімї.

10. Назвіть можливі механізми втрати конституційної гетерозиготності по антионкогену:

a) втрата участку хромосоми з нормальним алелем антионкогена;

b) ампліфікація антионкогена;

c) мутація нормального алеля антионкогена;

d) мітотичний кросинговер між хромосомами з нормальним і мутантними алелями.

11. Які фактори зовнішнього середовища сприяють реалізації схильності до ішемічної хвороби серця:

a) жирна їжа;

b) фізична активність;

c) їжа високої енергетичної цінності;

d) куріння.

12. До хвороб з мультіфакторіальною обумовленою схильністю відносяться:

a) шизофренія;

b) ішемічна хвороба серця;

c) виразкова хвороба дванадцятипалої кишки;

d) галактоземія.

13. Вкажіть, на основі чого індивідуума можна віднести в групу підвищеного ризику по мультіфакторіальній хворобі:

a) генеалогічних даних;

b) спеціальних імунологічних чи біохімічних показниках;

c) важкості протікання хвороби;

d) результатів цитогенетичного дослідження.

14. Вкажіть докази генетичної обумовленості мультіфакторіальних захворювань:

a) хвороба передається відповідно менделеєвським законам спадкування;

b) наявність більш високої конкордатності в монозиготних близнюків в порівняні з такою у дизиготних близнюків в схожих середовищних умовах;

c) більш висока захворюваність у біологічних родичів, чим у тих в яких не має кровних зв’язків.

15. Коефіцієнт спадковості відображає:

a) важкість захворювання;

b) вірогідність розвитку захворювання у родичів пробанда;

c) вклад генетичних факторів в схильність до захворювання;

d) частина варіації кількісного показника, яка визначається спадковими факторами.

Література.

Основна:

1. Медична генетика: Підручник/За ред. чл.-кор. АМН України, проф.О.Я.Гречаніної, проф. Р.В.Богатирьової, проф. О.П.Волосовця. – Київ: Медицина, 2007. - 536 с.

2. Т.В.Сорокман, В.П.Пішак, І.В.Ластівка, О.П.Волосовець, Р.Є.Булик. Клінічна генетика. - Чернівці, 2006. – 450 с.

3. Бужієвська Т.І.Основи медичної генетики. - Київ: “Здоров’я”, 2001.-135с.

4. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп.- М.:ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 448 с.:ил.

5. І.С.Сміян, Н.В.Банадига, І.О.Багірян. Мед. генетика дитячого віку. – Тернопіль: Укрмедкнига». – 2003. – 183 с.

6. Гречаніна О.Я., Богатирьова Р.В., Біловол О.М. та співавтори «Клініка та генетика спадкових захворювань, що супроводжуються шлунково-кишковими та загальними абдомінальними симптомами». Тернопіль, ТДМУ, 2008. – 216 с.

7. Ю.Б. Гречаніна, С.І. Жаданов, В.А. Гусар, О.В. Васильєва «Мітохондріальні хвороби: проблеми діагностики, лікування та профілактики». Рекомендовано МОЗ України як учбовий посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації та лікарів-інтернів. Харків, ХНМУ. 2008, 71 с.

8. Пішак В.П., Мещишин І.Ф., Пішак О.В., Мислицький В.Ф. Основи медичної генетики. - Чернівці, 2000.- 248 с.

9. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Руководство для врачей/ Под ред. П.А.Темина, Л.З.Казанцевой.- М.:Медицина, 2001. – 432 с.:ил.

10. Р.Г.Артамонов. Редкие болезни в педиатрии. Диагностические алгоритмы. – М.:ГЭОТАР-Медиа». – 2007. – 128 с.