С х е м а 4.1. Образование нескольких белково-пептидных гормонов из одного

Белкового предшественника под действием стресса

Стресс

Гипоталамус

Кортиколиберин

Гипофиз

Проопиокортин (м.м. 30 000)

АКТГ (1—39)

а-МСГ(1—13)

бета -ЛТ(42—134)

гама -ЛТ (42—101)

бета -МСГ(84—101)

бета-Эндорфин (104—134)

мет-Энкефалин (104—108)

Полупериод жизни белково-пептидных гормонов в крови составляет

10-20 мин. Они разрушаются протеиназами клеток-мишеней крови, пече

ни, почек.

Стероидные гормонывключают тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогес

терон, кортизол, альдостерон и др. Эти гормоны образуются из холесте

рина в корковом веществе надпочечников (кортикостероиды), а также в

семенниках и яичниках (половые стероиды).

В малом количестве половые стероиды могут образовываться в корко

вом веществе надпочечников, а кортикостероиды — в половых железах.

Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в пре-

гненолон, который затем попадает в эндоплазматическую сеть и после

этого — в цитоплазму.

В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гормонов сти

мулируется кортикотропином, а в половых железах — лютеинизирующим

гормоном (ЛГ). Эти гормоны ускоряют транспорт эфиров холестерина в

эндокринные клетки и активируют митохондриальные ферменты, участву

ющие в образовании прегненолона. Кроме того, тропные гормоны активи

руют процессы окисления Сахаров и жирных кислот в эндокринных клет

ках, что обеспечивает стероидогенез энергией и пластическим материа

лом.

Кортикостероиды подразделяют на две группы. Глюкокортикоиды (ти

пичный представитель — кортизол) индуцируют синтез ферментов глю-

конеогенеза в печени, препятствуют поглощению глюкозы мышцами и

жировыми клетками, а также способствуют высвобождению из мышц мо

лочной кислоты и аминокислот, тем самым ускоряя глюконеогенез в пе

чени.

Стимуляция синтеза глюкокортикоидов осуществляется через систему

гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Стресс (эмоциональное возбужде

ние, боль, холод и др.), тироксин, адреналин и инсулин стимулируют вы

свобождение кортиколиберина из аксонов гипоталамуса. Этот гормон свя

зывается с мембранными рецепторами аденогипофиза и вызывает высво

бождение кортикотропина, который с током крови попадает в надпочеч

ники и стимулирует там образование глюкокортикоидов — гормонов, по

вышающих устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.

Минералокортикоиды (типичный представитель — альдостерон) задер

живают натрий в крови. Снижение концентрации натрия в выделяемой

моче, а также в секретах слюнных и потовых желез приводит к меньшим

потерям воды, так как вода движется через биологические мембраны в на

правлении высокой концентрации солей.

Кортикотропин влияет слабо на синтез минералокортикоидов. Имеется

дополнительный механизм регуляции синтеза минералокортикоидов, осу

ществляющийся через так называемую ренин-ангиотензиновую систему.

Рецепторы, реагирующие на давление крови, локализованы в артериолах

почек. При снижении давления крови эти рецепторы стимулируют секре

цию ренина почками. Ренин является специфической эндопептидазой, от

щепляющей от альфа2-глобулина крови С-концевой декапептид, который на

зывают «ангиотензин /». От ангиотензина I карбоксипептидаза (ангиотен-

зинпревращающий фермент, АПФ, расположенный на наружной поверх

ности эндотелия кровеносных сосудов) отщепляет два аминокислотных

остатка и образует октапептид ангиотензин II — гормон, к которому на

мембране клеток коркового вещества надпочечников имеются специаль-

ные рецепторы. Связываясь с этими рецепторами, ангиотензин II стиму

лирует образование альдостерона, который действует на дистальные кана

льцы почек, потовые железы, слизистую оболочку кишечника и увеличи

вает в них реабсорбцию ионов Na+ , Cl- и НСО3

- . В результате в крови по

вышается концентрация ионов Na+ и снижается концентрация ионов К+.

Эти эффекты альдостерона полностью блокируются ингибиторами синтеза

белка.

В крови человека около 500 мкг кортизола. При стрессе его содержание

повышается до 2000 мкг. Альдостерона в 1000 раз меньше — около 0,5 мкг.

Если человек находится на бессолевой диете, содержание альдостерона

повышается до 2 мкг.

Половые стероиды. Андрогены (мужские половые гормоны) продуциру

ются интерстициальными клетками яичек и в меньшем количестве яични

ками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном явля

ется тестостерон. Этот гормон может претерпевать изменения в клет

ке-мишени — превращаться в дигидротестостерон, который обладает бо

льшей активностью, чем тестостерон. ЛГ, который стимулирует начальные

этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также пре

вращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым

усиливая андрогенные эффекты.

Яичники секретируют эстрадиол, андростендион и прогестерон. Фол

ликул яичника представляет собой яйцеклетку, окруженную плоскими

эпителиальными клетками и соединительнотканной оболочкой. Изнутри

эта капсула заполнена фолликулярной жидкостью и зернистыми клетка

ми.

При половом созревании синтез этих гормонов начинает контролиро

ваться гонадотропинами. При этом фолликулостимулирующий гормон

(ФСГ) стимулирует стероидогенез в зернистых клетках, погруженных во

внутреннее пространство фолликула, а лютеинизирующий гормон (ЛГ)

действует на клетки, формирующие оболочку капсулы. Так как в оболочке

образуются мужские половые гормоны (андростерон и тестостерон), а в

зернистых клетках они превращаются в женские половые гормоны (эстрон

и эстрадиол), очевидно, что для продукции женских половых стероидов

должна осуществляться строгая согласованность синтеза и секреции гона-

дотропинов в гипофизе.

Образование в гипоталамусе гонадолиберина и стимуляция им секре

ции ФСГ и ЛГ инициирует механизмы полового созревания. Время начала

секреции и количество секретируемого гонадолиберина детерминировано

генетически, однако на его секрецию влияют также нейромедиаторы

ЦНС: норадреналин, дофамин, серотонин и эндорфины.

Высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса обычно происходит

во время коротких по своей продолжительности периодов секреции,

между которыми наблюдается 2—3-часовая «пауза». Спустя несколько

минут после выведения гонадолиберина в крови появляются гонадотро-

пины. Секреция гонадотропинов зависит также от уровня половых стеро

идов в крови: эстрогены подавляют выведение ФСГ и стимулируют сек

рецию ЛГ гипофизом, а прогестерон тормозит секрецию гонадолиберина

в гипоталамусе. Таким образом замыкаются регуляторные связи между

сигналами из ЦНС и активностью яичников, осуществляющих стероидо

генез.

Ключевую роль в циклическом функционировании женских половых

желез играет ФСГ, секреция которого стимулируется гонадолиберином и

низким уровнем эстрогенов. ФСГ проводит селекцию только одной из

фолликул (доминантная), которая вступает в менструальный цикл. После

этого резко усиливается синтез эстрогенов, что вызывает (по механизму

отрицательной обратной связи) снижение уровня ФСГ. Почти одновре

менно с этим наблюдается резкий подъем уровня ЛГ, который стимулиру

ет созревание доминантной фолликулы, ее разрыв и выход яйцеклетки.

Сразу же после этого снижается продукция эстрогенов, что приводит (по

механизму отрицательной обратной связи) к подавлению секреции Л Г.

Наступает фаза созревания желтого тела, которая сопровождается переме

щением яйцеклетки в матку. Это «путешествие» длится 8—9 дней, и, если

не происходит оплодотворения яйцеклетки, желтое тело постепенно сни

жает продукцию эстрогенов и прогестерона, в результате чего наступает

менструация.

Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основ

ном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизиру-

ются.

Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы

воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенче

ские реакции. Андрогенам свойственны также анаболические эффекты —

усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают

катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез

белка в сердце и печени. Таким образом, основные эффекты половых гор

монов опосредуются процессами индукции и репрессии синтеза белка.

Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану, по

этому их выведение из клетки происходит параллельно с синтезом гормо

нов. Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоро

стей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется

главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гормоны

(кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение

тропного влияния приводит к торможению синтеза стероидных гормонов.

У мужчин содержание в крови тестостерона (20—40 мкг) больше, чем у

женщин (2—4 мкг). Содержание эстрадиола у женщин (0,25—2,5 мкг, а

при беременности 50—100 мкг) большее, чем у мужчин (0,1—0,2 мкг),

90—95 % стероидных гормонов в крови обычно находится в связанном со

стоянии с белками плазмы.

Действующие концентрации стероидных гормонов составляют

10- 1 1—10- 9 М. Период их полураспада равен 1/2—1 1/2 ч.

Тиреоидные гормонывключают тироксин и трийодтиронин. Синтез

этих гормонов осуществляется в щитовидной железе, в которой ионы

йода окисляются при участии пероксидазы до йодиниум-иона, способно

го йодировать тиреоглобулин — тетрамерный белок, содержащий около

120 тирозинов. Йодирование тирозиновых остатков происходит при учас

тии пероксида водорода и завершается образованием монойодтирозинов

и дийодтирозинов. После этого происходит «сшивка» двух йодированных

тирозинов. Эта окислительная реакция протекает с участием пероксида

зы и завершается образованием в составе тиреоглобулина трийодтирони-

на и тироксина. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с

белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеплении

одной молекулы этого белка образуется 2—5 молекул тироксина (Т4) и

трийодтиронина (Т3), которые секретируются в молярных соотношениях,

равных 4:1.

Синтез и выведение тиреоидных гормонов из продуцирующих их кле

ток находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреот-

ропин активирует аденилатциклазу щитовидной железы, ускоряет актив-

ный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щи

товидной железы. Эти клетки формируют фолликул, в полости которого

происходит йодирование тирозина. Адреналин и простагландин Е2 также

могут повышать концентрацию цАМФ в щитовидной железе, при этом

они вызывают такое же стимулирующее влияние на синтез тироксина, как

и тиреотропин.

Активный транспорт ионов йода в железу при действии тиреотропина

происходит против 500-кратного градиента. Тиреотропин стимулирует

также синтез рибосомальной РНК и мРНК тиреоглобулина, т.е. происхо

дит усиление как транскрипции, так и трансляции белка, служащего ис

точником тирозинов для синтеза Т3 и Т4. Выведение Т3 и Т4 из клеток —

их продуцентов — осуществляется посредством пиноцитоза. Частички

коллоида окружаются мембраной эпителиальной клетки и поступают в

цитоплазму в виде пиноцитозных пузырьков. При слиянии этих пузырь

ков с лизосомами эпителиальной клетки происходит расщепление тиреог

лобулина, который составляет основную массу коллоида, что приводит к

выделению Т3 и Т4 . Тиреотропин и другие факторы, повышающие концен

трацию цАМФ в щитовидной железе, стимулируют пиноцитоз коллоида,

процесс образования и движения секреторных пузырьков. Таким образом,

тиреотропин ускоряет не только синтез, но и выведение Т3 и Т4 из клеток-

продуцентов. При повышении уровня Т3 и Т4 в крови подавляется секре

ция тиреолиберина и тиреотропина.

Тиреоидные гормоны могут циркулировать в крови в неизменном виде

в течение нескольких дней. Такая устойчивость гормонов объясняется,

по-видимому, образованием прочной связи с Т4-связывающими глобули

нами и преальбуминами в плазме крови. Эти белки имеют в 10—100 раз

большее сродство к Т4 , чем к Т3, поэтому в крови человека содержится

300—500 мкг Т4 и лишь 6—12 мкг Т3.

Катехоламинывключают адреналин, норадреналин и дофамин. Источ

ником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин. Кате

холамины, образующиеся в мозговом веществе надпочечников, выделяют

ся в кровь, а не в синаптическую щель, т.е. являются типичными гормона

ми.

В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается образовани

ем дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количе

стве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса.

Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников стимулиру

ется нервными импульсами, поступающими по чревному симпатическому

нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаимодействует с холи-

нергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекре-

торную клетку надпочечника. Благодаря существованию нервно-рефлек

торных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения ка

техоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипок

сию, мышечную нагрузку, охлаждение и др. Подобный тип регуляции эн

докринной железы, являющийся исключением из обычного правила, мож

но объяснить тем, что мозговой слой надпочечника в эмбриогенезе обра

зуется из нервной ткани, поэтому у него сохраняется типичный нейрона-

льный тип регуляции. Существуют и гуморальные пути регуляции актив

ности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение ка

техоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов

при гипогликемии.

Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выделение.

В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть адьфа-адре-

нергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецеп

торы активируются и оказывают ингибирующее влияние на секрецию ка

техоламинов.

Гематоэнцефалический барьер не пропускает катехоламины из крови в

мозг. В то же время диоксифенилаланин, их предшественник, легко про

никает через этот барьер и может усилить образование катехоламинов в

мозге.

Катехоламины инактивируются в тканях-мишенях, печени и почках.

Решающее значение в этом процессе играют два фермента — моноами-

ноксидаза, расположенная на внутренней мембране митохондрий, и кате-

хол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.

Эйкозаноидывключают простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.

Эйкозаноиды называют гормоноподобными веществами, так как они мо

гут оказывать только местное действие, сохраняясь в крови в течение не

скольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми

типами клеток.

Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления ара-

хидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацилглицерина

в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой

полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мем

бранах эндоплазматической сети. Образующиеся эйкозаноиды легко про

никают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межкле

точное пространство переносятся на соседние клетки и выходят в кровь

и лимфу. Наиболее интенсивно простагландины образуются в яичках и

яичниках.

Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбоксаны

увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лейкотриены по

вышают проницаемость мембран для Са2 + . Поскольку цАМФ и Са2 + сти

мулируют синтез эйкозаноидов, замыкается положительная обратная связь

в синтезе этих специфических регуляторов.

Период полураспада эйкозаноидов составляет 1—20 с. Ферменты, инак-

тивирующие их, имеются практически во всех тканях, но наибольшее их

количество содержится в легких.