Основные пероксисомные болезни человека

Некоторые наследственные заболевания связаны с нарушением функции пероксисом. Например, синдром Цельвегера (СЦ) обусловлен почти пол­ной потерей пероксисомной функции и классифи­цируется как заболевание I группы, наиболее тяжелой в этом типе наследственных патологий. При синдроме Цельвегера в пероксисоме отсутст­вует большое число важных ферментов. Пациен­ты с заболеваниями I группы умирают в детском возрасте. К II группе относятся менее тяжелые пе­роксисомные заболевания, например цельвегероподобные синдромы, для которых характерно большее содержание пероксисомных ферментов. Заболева­ния III группы, например адренолейкодистрофия, характеризуются нарушением функционирования одного пероксисомного фермента. Это наименее тяжелая форма пероксисомных заболеваний.

Эндоплазматический ретикулум

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) состоит из ветвящихся трубочек и уплотненных мешотча­тых полостей, занимающих большой объем цито­плазмы всех эукариотических клеток. Эта лаби­ринтная мембранная структура расположена близ­ко к ядру. Полости ЭР связаны между собой.

В ЭР протекает множество биосинтетических процессов. Мембрана ЭР принимает участие в обра­зовании плазматической мембраны, комплекса Гольджи, лизосомной мембраны, секреторных пу­зырьков и эндосом.

ЭР делится на две функционально различные структуры: гладкий эндоплазматический ретикулум и шероховатый эндоплазматический ретикулум. Гладкий ЭР — это главная клеточная органелла, где происходит биосинтез липидов и накопление кальция. В гладком эндоплазматическом ретикулуме также образуются детоксицирующие ферменты семейства Р450. Синтез и разрушение этих фер­ментов происходят быстро и зависят от внешних сигналов.

Шероховатый эндоплазматический ретикулум

Шероховатым эндоплазматическим ретикулумом называется мембранный компартмент, с которым связано множество рибосом. В результате исследо­вания синтеза белка и клеточной компартментализации было показано, что биосинтез всех мембран происходит в шероховатом ЭР и с его помощью. В этой мембранной сети синтезируются белки и ли­пиды, входящие в состав всех остальных клеточных мембран. Процесс синтеза и транспорта мембран­ных компонентов остается предметом активных исследований в области клеточной биологии. Получено достаточно информации об основных механизмах этого процесса, хотя некоторые детали до сих пор неизвестны (рис. 3-10 и 3-11).

Полость эндоплазматического ретикулума

Физико-химическая среда

В полости эндоплазматического ретикулума поддерживается среда, в которой проходит посттрансляционная модификация белка, в частности, гликозилирование, формирование дисульфидных мостиков, сворачивание полипептида и сборка субъединиц.При нарушении этих процессов белок не выходит из полости ЭР.

Для формирования дисульфидных мостиков белки должны находиться в окислительной среде. Окислительно-восстановительный или редокс-по- тенциал,измеренный в полости ЭР, сдвинут в кис­лую сторону. Например, отношение глутатиона (GSH) к окисленному глутатиону (GSSG) — около 1-3 :1, в то время как в цитозоле это соотношение приближается к 30-100 : 1. Таким образом, по­лость обеспечивает среду, способствующую обра­зованию дисульфидных мостиков.

Компоненты, необходимые для правильной укладки белка, определяли с использованием изо­лированных пузырьков ЭР. Исследования показа­ли, что для формирования функциональных моле­кул в пузырьках ЭР необходима энергия АТР. Существует несколько этапов этого процесса, на ко­торых могут происходить энергетические затраты. Например, АТР требуется для высвобождения шаперона hsp60 в матриксе митохондрии. Так что вполне вероятно, что для высвобождения шаперонов в ЭР также необходима энергия (табл. 3-9 и 3-10).

Таблица 3-9. Последовательности или компоненты, направляющие белки к определенным органеллам

Направляющая последовательность или компонент	Органелла-мишень
Сигнальная пептидная последовательность	Мембрана ЭР
С-концевая KDEL последовательность (Lys-Asp-Glu Leu)	Внутренняя поверхность мембраны ЭР
N-концевая последовательность (положительно-заряженный участок из 70 остатков)	Митохондрия
Короткая, основная аминокислотная последовательность	Ядро
Маннозо-6-фосфат	Лизосома

Таблица 3-10.Механизмы, с помощью которых антибиотики и их аналоги ингибируют синтез белка

Вещество	Эффект
Хлорамфеникол	Предотвращает нормальное связывание мРНК с рибосомами
Стрептомицин, неомицин, канамицин	Вызывают неправильное считывание генетического кода
Циклогексимид, тетрациклин	Ингибируют перенос комплекса тРНК—аминокислота к полипептиду
Пуромицин	Комплекс пуромицина с аминокислотой замещает комплекс тРНК с аминокис-лотой и предотвращает связывание дальнейших аминокислот с полипептидом
Митрамицин, митомицин С, дактиномицин (актиномицин D)	Связываются с ДНК, предупреждая полимеризацию РНК на ДНК
Хлорохин, колхицин, новобиоцин	Ингибируют ДНК-полимеразу
Азотные иприты, например, меклоретамин (мустарген)	Связываются с гуанином в парах оснований
Дифтерийный токсин	Останавливает движение рибосомы по мРНК

Компоненты полости ЭР

В полости ЭР содержатся следующие компо­ненты.