Неспецифічні фактори захисту.комплемент. Фагоцитоз
Неспецифічна антиінфекційних резистентність (стійкість) організмів сформувалася в процесі тривалої еволюції і є властивістю всієї популяції виду однотипно реагувати на впровадження патогенних мікроорганізмів, використовуючи для їх придушення природно-фізіологічні фактори захисту широкого спектру дії.
Тканинні фактори. Серед тканинних факторів антиінфекційних захисту найважливішу роль виконує ареактівность клітин шкіри, слизових оболонок, лімфатичних вузлів (як їм-мунологіческіх бар'єрів), фагоцитів і нормальних кілерів. Видовая ареактівность клітин до патогенних мікробів і токсинів обумовлена генотипом, який детермінує утворення на поверхні клітин відповідних рецепторів. При відсутності рецепторів адсорбція і проникнення інфекційного агента або отрути в клітку неможливі. Генотипічну клітинна ареактівность є виключно стабільним видовою ознакою, який, проте, може змінюватися з віком або під дією різних факторів навколишнього середовища. Видовая ареактівность клітин поступово набувається в процесі одужання від інфекційного захворювання або після вакцинації. На відміну від генотипічну придбана ареактівность носить специфічний характер, поєднуючись з підвищеною активністю імунокомпетентних клітин.
Шкірні покриви та слизові оболонки забезпечують несприйнятливість, з одного боку, як механічні захисні бар'єри, а з іншого боку - і внаслідок виділення антимікробних речовин широкого діапазону дії. Так, в секретах потових і сальних залоз шкіри знаходяться різні інгібітори, молочні та жирні кислоти, які пригнічують багато видів патогенних бактерій. Слизова оболонка шлунка секретує соляну кислоту, в якій швидко інактивується холерний вібріон. Багато слизові оболонки продукують муколітичних фермент лізоцим, що пригнічує завдяки муколітичний дії ріст і розмноження бактерій і вірусів. Він виявлений у великих концентраціях у гранулах поліморфноядерних лейкоцитів і в макрофагах легеневої тканини. При розпаді цих клітин лізоцим виділяється в позаклітинне рідина. Цей білок міститься також у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, носоглотки і в слізної рідини і стримує зростання що мешкають в цих середовищах сапрофітних мікроорганізмів. Не викликає сумніву у зв'язку з цим важливість підтримки оптимального стану активності зазначених структур у забезпеченні надійного імунітету людини.
Потужним природним фактором імунітету є і лімфатичні вузли. Проникнення в них патогенних бактерій призводить до розвитку запального процесу, що супроводжується звільненням з тканин біологічно активних речовин. Під впливом останніх відбувається активація лейкоцитів, склеюються навколо патогенних мікробів і перешкоджають їх поширенню в кровотік і в що підлягають органи і тканини.
Фагоцити і фагоцитоз. Захисну функцію клітин, здатних поглинати і перетравлювати мікроби, вперше показав І.І. Мечников, назвавши їх фагоцитами. Серед них він розрізняв мікрофаги: нейтрофіли, еозинофіли, базофіли - і макрофаги: моноцити крові, гістоціти, ендотеліальні і ретикулярні клітини внутрішніх органів і кісткового мозку.
Сам процес знищення мікробів фагоцитами називається фагоцитозу. Розрізняють завершений і незавершений фагоцитоз. Завершений закінчується повним руйнуванням мікрофаги. Однак деякі види мікроорганізмів виявляють більшу стійкість до лізосомальні антимікробних речовин або навіть розмножуються всередині фагоцитів. Такий незавершений фагоцитоз частіше спостерігається в нейтрофілах і закінчується їх загибеллю, в інших же випадках фагоцитованими мікроби виштовхуються з них. На відміну від нейтрофілів, які поглинають і переварюють в основному справжні бактерії, макрофаги фагоцитуються спірохети, актиноміцети, грибки, найпростіші, віруси, а також атрофуються, омертвілі або злоякісне переродження клітини. Нормальні кілери, або клітини-вбивці, - це великі лімфоцити з великою кількістю цитотоксичних речовин, на зовнішній мембрані яких є специфічні рецептори, що розпізнають, наприклад, злоякісні і інфіковані вірусом клітини.
Активація комплементу: комплемент — це система плазматичних білків (C1-C9), які існують в неактивній формі і складають приблизно 10% глобулінів крові. Активація комплементу може відбуватися одним з 2 шляхів (рис. 10.5):
A. Класичний шлях:класичний шлях активації комплементу починається при взаємодії IgM або IgG з антигеном. Взаємодія антитіла з антигеном призводить до фіксації C1 до Fc-частини молекули антитіла. При цьому утворюється C1q і виникає каскадна реакція (рис. 10.5). Ранні компоненти (C1, 4, 2) формують C3 конвертазу, яка розщеплює C3. Кінцевий комплекс C56789 проявляє фосфоліпазну активність і призводить до лізису мембрани клітини (зверніть увагу, що повна послідовність виглядає наступним чином 1, 4, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9).
Б. Альтернативний шлях (пропердиновий шлях):альтернативний шлях відрізняється від класичного шляху тільки механізмом активації і ранніми реакціями. Розщеплення C3 в альтернативному шляху не вимагає взаємодії антигену з антитілами або наявності ранніх (C1, C4, C2) факторів комплементу. Каскад запускається агрегованими комплексами IgG, складними вуглеводами і бактеріальними ендотоксинами. C3 конвертаза формується взаємодією пропердину (глобулін сироватки), двох інших факторів сироватки (B і D) та іонів магнію. Послідовність активації після розщеплення C3 — така ж сама, як в класичному шляху.
Результати активації комплементу: активація комплементу пов’язана з гострою запальною відповіддю, яка характеризується вазодилатацією, збільшенням судинної проникності та ексудацією рідини, опосередкованим анафілатоксичним впливом C3a і C5a. І C3a, і C5a володіють вираженим хемотаксичним ефектом для нейтрофілів, які емігрують в ділянку запалення. Антиген видаляється шляхом 1) імунного фагоцитозу, який викликається опсонізованим впливом C3b, нейтрофілами і макрофагами, або 2) мембранним лізисом, який викликає кінцевий продукт каскаду комплементу.
Рецептори до комплементу: рецептори до комплементу були виявлені на поверхні більшості клітин. CD11 — це рецептор нейтрофілів і макрофагів до C3b. CD21 — це рецептор В-лімфоцитів до C3b. CD35 — найпоширеніший рецептор для C3b, знайдений на еритроцитах і лейкоцитах; він зв’язує імунні комплекси в плазмі.
58-59. Гуморальні неспецифічні фактори
Гуморальні фактори імунітету, що забезпечують вроджену резистентність організму, дуже численні. Виробляються вони різноманітними клітинами, головним чином Т-лімфоцитами і макрофагами, і нерідко є їх активаторами. Концентрація їх у крові і лімфі здорових людей невелика, але при інфікуванні може різко зростати. Більшість гуморальних факторів має антимікробної активністю та широким спектром дії. Природа їх різноманітна, але, як правило, вони є поліпептидами.
Серед гуморальних факторів антиінфекційних захисту основне значення надають комплементу, що діє у поєднанні з ним пропердіну, інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), С-реактивного білка (СРБ), інтерферону-1 і іншим мікроцідним факторів крові.
СРБ належить до білків гострої фази, яка виникає в організмі під впливом зовнішніх або внутрішніх причин і характеризується рядом реакцій з боку різних систем організму, у тому числі й імунної. Зовні ця фаза характеризується кількісним зростанням деяких циркулюючих білків плазми, зокрема СРБ збільшує їх концентрацію в 1000 разів.
Дані, які мають пряме відношення до біологічної функції СРБ, випливають з дослідження його зв'язує активності. Виявлено два головні групи зв'язує активності СРБ. Перша - зв'язування з фосфохоліновимі сполуками, які широко представлені на мембранах бактерій, в екстрактах багатьох паразитів, шкірних грибків. Друга забезпечує зв'язування з полікатіонамі, мієлінових основними білками, які є інтегральними складовими частинами клітин і звільняються в ураженої тканини. СРБ, як і імуноглобуліни, має здатність набувати біологічні властивості після з'єднання з перерахованими вище сполуками шляхом зміни конфігурації молекули. Будучи пов'язаними з будь-якої хімічної молекулою, СРБ можуть служити посередниками у осадженні, аглютинації, капсулярних набуханні бактерій і активації комплементу. СРБ присутній в кожній нормальній сироватці, але в дуже малих кількостях. Питання полягає не в тому, чи присутній у сироватці СРБ, а в тому - скільки його? У нормі кількість СРБ становить приблизно 0,58 мкг / мл. Кількість СРБ як Реактанти гострої фази збільшується до 500 мкг / мл. Синтезується він в геноцітах, індуктор його синтезу - інтеркін-1.
У теоретичному плані вивчення реакції гострої фази дозволило поставити принципові питання: чи у всіх випадках впровадження антигену в організм включається імунна система для його видалення? Чи так вже й необхідно і біологічно доцільно включати в роботу складні і різноманітні механізми імунної відповіді на проникнення в організм навіть незначних доз антигену?
У дослідах на мишах було показано, що внутрішньовенне введення їм за 30 хвилин до зараження смертельною дозою пневмокока отриманого з плазми людини СРБ захищало від загибелі 50-80% цих особин. Описані досліди побічно дають негативну відповідь на поставлене вище питання і змушують переглянути деякі уявлення про характеристику імунної відповіді, загальноприйняті в останній час.
Структурно сформованого комплементу як фактора гуморального імунітету в організмі здорових людей і тварин, немає - в крові циркулюють його компоненти: перебуваючи в роз'єднаності стані, вони є інертними білками - попередниками комплементу. Формування комплементу в єдине ціле відбувається при потраплянні в організм хвороботворних мікробів чи інших антигенів. При цьому на основі його інертних субстанцій вони створюють ферментоподобние з'єднання (С1-С9), що викликають ланцюгову реакцію утворення комплементу, здатного ціалізуватися клітини (бактерії, еритроцити) або частіше просто елімінувати генетично чужорідну позначку. Крім того, існує щонайменше 11 регуляторних білків, що впливають на активність системи комплементу.
Розрізняють класичний і альтернативний шляхи активації комплементу. Перший з них ініціюється імунним комплексом АГ-AT, друга, більш рідкісний, - деякими полісахариди і ліпополісахаридів бактерій без участі антитіл. Для активації комплементу по альтернативному шляху потрібно, крім інших факторів, плазмовий білок пропердін. При активації фактори комплементу розщеплюються на дрібні і великі фрагменти. Останні, зазвичай позначаються буквою «в», володіють двома основними властивостями: вони можуть зв'язуватися з клітинними мембранами та активувати наступний фактор у каскадної реакції комплементу. Дрібні фрагменти, що позначаються літерою «а», мають хемотоксіческім дією і здатністю підвищувати проникність мембран. Крім того, вони активують гранулоцити і макрофаги і викликають запальні реакції. При розщепленні проміжних факторів комплементу вивільняються речовини, що викликають імунну адгезію (агрегацію чужорідних клітин), опсонізацію (зміна властивостей поверхні чужорідних клітин, при якому вони стають більш доступними для фагоцитозу) і віроліз (руйнування вірусів). На кінцевому етапі утворюється цитолітичним комплекс СБ-9, що викликає пошкодження та знищення чужорідних клітин, які мають антитіла (іммуногемоліз, бактеріоліз). Такі ефекти антитіл, як гемолітичний, бактеріологічний і цітоксіческій, проявляється тільки в присутності комплементу.