Семейство глутатион-S-трансфераз

Явление полиморфизма в генетике

Полиморфизм в генетике — длительное существование в популяции нескольких генетически различных форм особей, при котором распространенность самой редкой формы превосходит уровень спонтанного возникновения повторных мутаций. Пенетрантность полиморфного гена обычно выше, чем пенетрантность мутантного.

Аллели ряда локусов, обнаруживающие нормальный полиморфизм в естественной среде обитания человеческих популяций, могут стать «патологическими» в иных резко меняющихся окружающих условиях, а также при контакте людей с продуктами производственной деятельности.

Сравнительное исследование генетических особенностей групп больных продемонстрировало следующие результаты:

1. Пропорция редких аллелей по многим изученным локусам среди больных с профессиональной патологией, как правило, превышает таковую среди клинически здоровых производственников с высоким стажем работы на соответствующем предприятии.

2. Каждая из групп характеризуется своим сочетанием генотипических и аллельных концентраций.

3. Обнаруживается однотипный комплекс генетических особенностей для групп больных с той же патологией на однопрофильных предприятиях разных регионов и при этом отмечается аналогия в генетической структуре разных групп рабочих с высоким стажем производства

4. Наконец, на основании всего ряда независимых исследований установлено явление поляризации генотипических и аллельных частот.

Эффект поляризации заключается в противоположном расхождении концентрации одного и того же аллеля для групп больных c профессиональной патологией, с одной стороны, и для соответствующих резистентных по отношению к данным заболеваниям групп людей – с другой. [7]

Явление поляризации частот аллелей оказалось также широко распространенным в случае предрасположенности к мультифакториальным болезням.

Семейство глутатион-S-трансфераз

GST (ГСТ) (глутатион-S-трансферазы) - семейство ферментов, которые катализируют присоединение трипептида глутатиона к эндогенным или чужеродным веществам, имеющим электрофильные функциональные группы. В человеческом организме присутствует не менее 13 ГСТ ферментов, принадлежащих к пяти семействам, а именно: а (ГСТА), м (ГСТМ), п (ГСТП), с (ГСТС) и у (ГСТУ).

Помимо способности к биотрансформации ксенобиотиков, ГСТ способны осуществлять изомеризацию ПГХ (простогландин Н) в ПГД (простогландин D) это, ферменты с широкой субстратной специфичностью. Была исследована способность глутатион-S-трансфераз, выделенных из различных источников, осуществлять реакцию изомеризации ПГХ. [9]

Воздействия окружающей среды могут также вызывать появление определенной степени риска, связанной с изменениями активности ГСТ. Например, отсутствие гена ГСТМ1 у курящих людей значительно повышает их предрасположенность к раку мочевого пузыря. Очевидно, резистентность клеток не только к нескольким алкилирующим соединениям, но и к препаратам круга Pgp-МЛУ (антрациклинам , винкристину ) может быть связана с изменениями системы GSH. В клетках, характеризующихся Pgp-МЛУ, нередко обнаруживают повышение уровня ГСTn. Можно полагать, что в этих клеточных линиях наблюдается координированная регуляция генов, относящихся к разным защитным системам клетки.

Люди подвергаются воздействию множества эпоксидных цитотоксинов, мутагенов и канцерогенов, таких как бензопирен , стирен-7,8-оксид , афлатоксин В1 . Изоформа ГСТМ1 катализирует детоксикацию этих веществ , что может служить указанием , что недостаточность этого фермента является генетическим маркером для выявления восприимчивости к раку легких что и было подтверждено. Также показано, что нуль-вариант связан с предрасположенностью к раку ободочной кишки, раку мочевого пузыря и рассматривается как фактор, определяющий предрасположенность к раку печени в результате воздействия афлатоксина В1. [10]

У человека выделяют 3 гена ГСТ, по которым возможен полиморфизм: ГСТМ1, ГСТП1 и ГСТТ1. Для генов ГСТМ1 и ГСTT1существует альтернатива наличия или отсутствия гена. Если организм гомозиготен по отсутствующему аллелю, говорят, что он имеет «нулевой» генотип, и это означает, что данный фермент в организме не синтезируется.[1]