Антиметаболіти гормонів похідних амінокислот.
Серед антиметаболітів цієї групи гормонів слід згадати, в першу чергу, фактори, які впливають на функціональну активність щитоподібної залози, гормони якої (Тз і Т4) є регуляторами чисельних метаболічних процесів та фізіологічних функцій організму. Враховуючи це, будь-які фактори ендо-чи екзогенного походження, які негативно впливають на синтез чи інкрецію гормонів, зумовлюють розвиток патологічних процесів.
Ці фактори можуть виявляти різноплановий вплив на функціональну активність щитоподібної залози і порушувати прояви її біологічних ефектів через реалізацію різних механізмів. Це може стосуватися, впершу чергу, гальмування синтезу і інкреції гормонів, утворення їх активних форм, транспорту та зв'язування із специфічними циторецепторами. Крім того, ряд факторів можуть зумовлювати тотальне руйнування тканин щитоподібної залози та повну втрату ендокринної функції. Частина цих факторів може надходити ззовні (лікарські препарати, ксенобіотики, йони металів), або ж утворюється в організмі в процесі обміну (метаболіти, нутрієнти) чи є обов'язковими компонентами рідин і тканин організму (гормони, ферменти) та інші біологічно активні сполуки. Залежно від проявів впливу на функціюональну активність щитоподібної залози та механізмів його реалізації вказані сполуки можуть виступати в ролі типових антигормональних факторів або у ролі антагоністів гормонів.
До антагоністів гормонів щитоподібної залози можна віднести сполуки, які блокують її функціональну активність. Зокрема, тіолові сполуки, тіосечовина, метилтіоурацил, а також сульфаніламідні препарати пригнічують активність ферментів, які окиснюють йодиди до молекулярного йоду, що порушує синтез тиреоїдних гормонів. Щитоподібна залоза за цих умов поглинає йод з крові, однак не використовує його для синтезу гормонів, внаслідок чого проходить втрата йоду організмом. Послаблення функції щитоподібної залози знижує основний обмін, зумовлює ожиріння, набряки, симптоми, подібні до тих, які з'являються після тиреоїдектомії. Одночасно з цим, це спонукає до посилення секреції ТТГ аденогіпофізу, викликає гіперплазію і гіпертрофію щитоподібної залози та появу зобогенних структурно-морфологічних змін її тканин. Одночасно з цим, антитиреоїдні сполуки не перешкоджають дії гормонів щитоподібної залози: при припиненні їх надходження функціональна активність її відовлюється.
Типові антигормональні ефекти відносно гормонів щитоподібної залози характерні для гормонів статевих запоз - андрогенів, естрогенів, а також вілсокілх ррг штоуюрчілкбімів, лк\ ретчтооють сілнлег туїфеохдав'язуючмхбіпк'їв гпоб^піновілх фракцій. Ці б'ігмл зв'язать до 75% тілребідних гормонів. Решта гормонів зв'язується з транстиретином, що входить до до фракції преальбуміну, та альбуміну. Зниження вмісту глобулінзв'язаних гормонів зумовлює більш виражену дію гормонів і навпаки, оскільки біологічні ефекти характерні лише для вільних гормонів.
Характерним є те, що вказані гормони по-різному впливають на продукування тиреоїдзв'язуючих глобулінів: андрогени та високі дози кортикостероїдів пригнічують їх утворення, а естрогени - посилюють. Дію, подібну до естрогенів, виявляє також ряд лікарських препаратів -тамоксифен, клофібрат, перфен, а також наркотики (героїн, метадон). Ряд ферментів, зокрема аспарагіназа, руйнують тиреоїдзв'язуючі білки, а саліцилати, фуросемід, ділантин - конкурентно витісняють тиреоїдні гормони із комплексів їх з білками. Синтез тиреоїдзв'язуючих білків пригнічують соматоліберин та соматотропний гормон.
Відомо, що звільнення гормонів щитоподібної залози (Тз і Т4) відбувається у фаголізосомах тироцитів внаслідок протеолізу тиреоглобуліну. Одночасно з цим, проходить часткове дейодування тироксину з утворенням активнішої форми гормону - трийодтироніну. Порушення цих процесів суттєво впливає на прояви функціональної активності залози, а фактори, які спричинюють їх, виявляють антигормональні ефекти. Зокрема, процеси протеолізу тиреоглобуліну пригнічують препарати літію, які використовують для лікування психічних розладів, а також високі дози йоду. Суттєвим є також порушення активності чи дефіцит ферментів дейодаз, які забезпечують реутилізацію йоду в тироцитах, включеного до складу моно- і дийодтирозинів, які не були використані для синтезу гормонів, та їх повторне використання Ці ферменти є НАДФ-залежні редуктази, у вигляді кофактору містять похідне вітаміну В5, нестача якого може суттєво впливати на їх активність.
Антигормональні ефекти можуть бути зумовлені також порушенням активності або відсутністю інших ферментних систем, які забезпечують використання йоду організмом. Крім дефіциту дейодаз причиною тиреопатій може бути відсутність чи дефіцит тиреоїдпероксидази, ферменту який забезпечує йонізацію та органіфікацію йоду, дефекти мембранного транспортного білка (забезпечує всмоктування, транспорт та засвоєння йоду організмом).
Антагоністами тиреоїдних гормонів можуть виступати аутоантитіла до рецепторів ТТГ, які блокують синтез гормонів. При аутоімунному тиреоїдиті можуть утворюватися антитіла не антирецепторного характеру проти тиреоідпероксидази, тиреоглобуліну, ядерних антигенів.
Важливими є взаємні відносини тиреоїдних гормонів з гормонами інших ендокринних залоз. Зокрема, гормони щитоподібної залози стимулюють звільнення інсуліну, глюкагону, соматостатину, знижують синтез катехоламінів, посилюють катаболізм кортикостероїдів, пригнічують секрецію тиреотропного гормону і тироліберину.
Тироксин впливає безпосередньо на ядерні рецептори тиротропіну і блокує генетичні механізми синтезу ТТГ. Одночасно з цим, секреція ТТГ знаходиться під позитивним контролем гіпоталамічного тироліберину і
негативним - соматостатину.
Гіпоталамічна і гіпофізарна ланки регуляції тиреоїдної функції чутлива до зворотнього контролю, зниження продукування ТТГ при надлишку тиреоїдних гормонів і самого ТТГ.
Інгібіторами базальної і стимульованої секреції ТТГ є дофамін і кортикостероїди. Враховуючи це, відомий ендокринолог Н.Пенде вказував, що існує антагонізм пітуїтарно-тиреоїдної та пітуїтарно-супрарентальної осі. Зниження продукції тиреоїдних гормонів викликає гіпертрофію і гіперфункцію гіпофізарниїх тиреотрофів, зростає вміст ТТГ в крові. Одночасно збільшується секреція гонадотропінів, знижується СТГ і АКТГ.
Антиметаболіти біогенних амінів і медіаторів. Ця група антиметаболітів включає біологічно активні сполуки різної хімічної природи, які внаслідок реалізації специфічних механізмів виявляють різноплановий вплив на прояви фізіологічних ефектів біогенних амінів і медіаторів, у ряді випадків ці антиметаболіти можуть виявляти вираженішу дію, ніж сполуки, проти яких спрямований їх вплив. Антиметаболіти біогенних амінів і медіаторів можуть гальмувати їх дію, переводити в неактивний стан, витісняти з певних ланцюгів метаболічних перетворень, блокувати прояви їх фізіологчних ефектів. Тобто, дія цих антиметаболітів базується на конкурентних і неконкурентних взаємних відносинах з біогенними амінами і медіаторами. У першому випадку вони є структурними аналогами медіаторів і біогенних амінів, а в другому -мають іншу хімічну природу. Медіатори і біогенні аміни виявляють виражений вплив на організм і забезпечують передачу нервових збуджень, регуляцію ряду фізіологічних функцій організму, психоемоційного стану. Враховуючи це, антиметаболіти цих сполук, які пригнічують їх фізіологічні ефекти, можуть негативно впливати на функціонування нервової системи, спонукати до нервово-психічних розладів. В організмі утворюється велика кількість біогенних амінів, які виявляють на нього різноплановий вплив. Відомі, зокрема, їх вазопресорні ефекти, посилення секреції ряду сполук, медіаторні функції та ін. Ці ефекти можуть бути характерні як для самих біогенних амінів, так і для їх похідних. Це стосується, в першу чергу, похідного триптофану -серотоніну.
Для серотоніну характерна пресорна дія: звужує артеріоли і підвищує артеріальний тиск, посилює перестальтику кишечника, виявляє антидіуретичну дію внаслідок посилення інкреції вазопресину нейрогіпофізом.
Вважають, що в головному мозку серотонін може виконувати роль медіатора передачі нервових збуджень. Пресорна дія серотоніну (здатність до звуження кровоносних судин) відіграє важливу роль у розвитку метаболічної гіпоксії, оскільки знижує чутливість тканин до ушкодження радіонуклідами, тобто підвищується їх стійкість до дії цього фактора. Це, так званий, кисневий ефект - залежність радіоушкодження від наявності кисню.
Антиметаболіти серотоніну можуть бути його структурними аналогами, або ж відрізняються за будовою. Структурним аналогом серотоніну є іохімбін (2-метил-3-етил-5-диметиламіноіндол), який є його конкурентним інгібітором:
Серотонін
Антиметаболітом серотоніну, який володіє широким спектром дії на організм, є також медамін, похідні лізергинової кислоти, яка міститься
в насінні спорині.
Оскільки деякі з цих антиметаболітів викликають порушення психіки, характерні для шизофренії (галюцинації, бредові ідеї"), вважають, що порушення обміну серотоніну відіграє важливу роль в патогенезі цього захворювання.
Галюцинації, які викликає ця сполука, супроводжуються вегетативними розладами. Галюциногенна природа пов'язана з пригніченням дії серотоніну, що розвивається при надмірному надходженні лізергинової кислоти. Сполука виявляє також антигістамінну дію. В ролі антагоністу серотоніну можуть виступати також 2-метил-ДОФА та 4-метилтриптофан, які гальмують його синтез.
Крім серотоніну в організмі міститься значна кількість інших біогенних амінів, для яких характерний виражений вплив на цілий ряд фізіологічних функцій організму. Частина цих сполук постійно присутня в тканинах і рідинах організму, де вони виконують специфічні функції. Біогенні аміни надходять також з продуктами харчування та утворюються в організмі при декарбоксилюванні амінокислот.
Значне надходження в організм біогенних амінів з продуктами харчування чи їх надмірне утворення, враховуючи біологічні ефекти багатьох з них (серотоніну, триптаміну, гістаміну), може виявити негативний вплив на організм, в першу чергу, спонукати до глибоких метаболічних розладів функцій серцево-судинної та нервової системи, органів травлення. Враховуючи це, в процесі еволюції живих організмів зформувалися специфічні механізми ферментної адаптації, які запобігають шкідливому впливу цих сполук. Це, свого роду, ферментний захист протидії ксенобіотикам, який базується на антагоністичних відносинах з ними. Зокрема, значна кількість біогенних амінів знешкоджується в організмі за участю ферменту моноамінооксидази (МАО), що міститься в травному каналі і багатьох внутрішніх органах. Існують МАО двох видів: А і В. Вміст МАО першого виду переважає у травному каналі і специфічно окиснює серотонін і норадреналін. МАО другого виду знаходиться в печінці і знешкоджує бензил- та феніламіни, значна кількість яких міститься в шоколаді, какао. Інші біогенні аміни (тирамін, ДОФ-амін, триптамін) знешкоджуються шляхом окиснювального дезамінування під впливом МАО обох видів. За цих умов проходить руйнування біогенних амінів, утворюються нетоксичні метаболіти, які використовуються організмом, або виділяються як кінцеві продукти обміну. Тобто, МАО виступає в ролі антагоністу біогенних амінів, що приводить до їх руйнування.
Ряд сполук може виступати в ролі конкурентних інгібіторів МАО, оскільки за структурою вони подібні до біогенних амінів (субстратів, на які діє фермент). Це, зокрема, трансамін (транс-1-фенолциклопропан) та індопан (а-метилтриптамін гідрохлорид), які діють як антидепресанти, анальгетики і снодійні засоби.
Роль інгібіторів МАО може виконувати також ряд похідних вітаміну РР, які виступають в ролі конкурентних інгібіторів. Враховуючи це, їх застосовують для лікування депресивних фаз маніакальних психозів, окремих форм шизофренії.
Важливим медіатором парасимпатичної нервової системи є ацетилхолін. В обміні ацетилхоліну важлива роль належить двом ферментам: трансацилазі (холінацетилаза), що забезпечує синтез його з ацетил-КоА та холіну в присутності АТФ, та холінестеразі, яка розщеплює його на холін і оцтову кислоту.
У відповідь на виділення ацетилхоліну нервовими закінченнями проходить збудження нервових клітин, що забезпечує передачу нервових імпульсів та скорочення м'язів, після якого повинне відбуватися їх розслаблення, що забезпечує їх нормальне функціонування. Враховуючи це, необхідним є постійне видалення ацетилхоліну за участю ферменту холінестерази:
Після видалення ацетилхоліну м'язеві волокна знову набувають здатності до сприймання і передачі нервових імпульсів, що забезпечує високу частоту та надійне функціонування системи. Біологічні ефекти ацетилхоліну можуть бути загальмовані конкурентними інгібіторами ферменту ацетилхолінестерази. Ці інгібітори є структурними аналогами ацетилхоліну і конкурують з ним за фермент, який розщеплює ацетилхолін. Наслідком цього є порушення передачі нервових збуджень, що може стати причиною розвитку паралічів дихальних м'язів та смерті від задухи. В роки першої світової війни цю сполуку використовували у вигляді бойової отруйної речовини з нервово-паралітичним ефектом. Пізніше мікродози диізопропілфторфосфату почали використовувати при міастенії - захворюванні, що характеризується слабкістю і швидкою втомлюваністю м'язів (для стимуляції їх здатності до скорочування).
Відомі види патології, які, по суті, є протилежними до захворюваннь, коли причиною м'язевої слабкості є не знижена чутливість до ацетилхоліну, як у випадку міастенії, а підвищена чутливість до нього. Така картина спостерігається при вродженій міотонії. За цих умов ацетилхолін, що виділяється, виявляє такий сильний ефект, що після скорочення м'язеві волокна не можуть розслабитися і не сприймають наступного імпульсу. За цих умов створюється необхідність зниження чутливості м'язевих волокон до ацетилхоліну. Для цього застосовують мікродози кураре. Цю отруту, якою користувалися індійці Південної Америки, використовують у наш час для розслаблення м'язів при ряді хірургічних втручань.
Ряд сполук гальмують дію ферменту зворотньо (неостигмін, фізостигмін). Ряд токсинів рослинного і бактеріального походження також блокують його дію ацетилхоліну. Токсин бутулізму гальмує пресинаптичне звільнення ацетилхоліну у холінергічних синапсах. Кураре, нейротоксини змій за принципом конкурентної взаємодії блокують дію зв'язування з рецепторами ацетилхоліну.
Методом хімічного синтезу отримано синтетичні сполуки, які є ефективнішими конкурентними інгібіторами холінестерази, оскільки утворюють міцніший фермент-субстратний комплекс, ніж ацетилхолін. Відомі також сполуки, які можуть блокувати дію диізопропілфторфосфату внаслідок зв'язування його, блокування окремих функціональних груп та утворення стійких комплексів. Це, зокрема, піридин-2-альдоксим, який реагує з диізопропілфторфосфатом.
Диізопропілфторфосфат в утвореному комплексі не може виступати в ролі інгібїтора холінестерази, що усуває його негативний вплив на синаптичну передачу нервових імпульсів. Тобто, за цих умов піридин-2-альдоксим виконує роль антидоту - антиотрути, яка нейтралізує отруйну дію та запобігає порушенню функцій організму під її впливом. Антидоти широко застосовують для знешкодження отрут різного
походження та токсичних сполук.
Відомі також сполуки, для яких характерна холінолітична дія. Це стосується, зокрема, атропіну - алкалоїду, який міститься в рослинах родини пасльонових - красавка, дурмані, белені. Цей алкалоїд блокує м-холінреактивні системи і застосовується для лікування спастичних станів, отруєнь холіноміметиками, антихолінестеразними сполуками та анальгетиками.
Конкурентним інгібітором такого важливого медіатора передачі нервових збуджень, як у-аміномасляна кислота (ГАМК), є гомопантотенова кислота, яка пригнічує збудження ЦНС. Введення її вагітним самкам тварин сповільнює розвиток головного мозку у ембріонів.
Розглянуті вище сполуки різної хімічної природи та будови виявляють вплив на процеси обміну шляхом блокування дії окремих біологічно важливих сполук і виключають їх з метаболічних циклів.
Застосуваня гормонів
В наш час гормональні препарати широко використовують в народному господарстві і медицині. Це стосується, в першу чергу, застосування їх для підвищення продуктивності сільськогосподарських тварин та лікування ендокринних і неендокринних захворювань людини. Доцільність як першого, так і другого напрямку застосування гормонів є в наш час предметом дискусій вчених, медиків, екологів. Це зумовлено, в першу чергу, багатоплановим впливом гормонів на чисельні функції обміну та на організм вцілому та неможливістю передбачити наслідки післядії гормональної терапії при лікуванні певних захворювань.
Разом з тим, незаперечним є те, що використання гормонів для лікування ряду ендокринних і неендокринних захворювань, хоч і має певні обмеження, все ж інколи є необхідним.
Існує кілька видів гормонотерапії: замінююча, стимулююча і блокуюча. Замінююча гормонотерапія застосовується при повній або частковій недостатності функцій ендокринних залоз. Зокрема, при цукровому діабеті застосовують ін'єкції інсуліну, аддісонову хворобу лікують кортикостероїдами. Введення гормонів за цих умов компенсує нестачу гормонів, однак не виявляє впливу на причини розвитку захворювання. Враховуючи це, замінююча гормонотерапія повинна бути постійною, за виключенням легких транзиторних форм захворювання.
При застосуванні замінюючої гормонотерапії слід уникати передозування та враховувати комулятивний ефект ряду гормонів.
Стимулюючу гормонотерапію застосовують при гіпофункції залоз внутрішньої секреції, коли ендокринна функція їх повністю не втрачена За цих умов можливе використання терапевтичних доз тропних гормонів аденогіпофізу.
Блокуючу або гальмуючу гормонотерапію застосовують при гіперфункції залоз внутрішньої секреції. Вибір гормональних препаратів повинен базуватися на врахуванні взаємних відносин між ендокринний* залозами та взаємодії гормонів.
Спосіб використання гормонів у кожному окремому випадку визначається видом патології та причинами її розвитку, оскільки ендокринні розлади можуть реалізуватися як у вигляді гіпо- і гіперфункцій залоз внутрішньої секреції, так і їх дисфункції чи порушенні окремих ланок метаболічних процесів. У випадку гіпофункцій, як правило, призначають ін'єкції відповідних гормонів (інсулін при цукровому діабеті, гормон росту при карликовості, тироксин при міксидемі).
При гіперфункції ендокринних залоз, навпаки, виникає необхідність пригнічення надмірної секреції гормонів. Так, для запобігання гіперсекреції АКТГ гіпофізу застосовують препарати кортикостероїдів. Гіперсекрецію гонадотропних гормонів гальмують введенням естрогенів і прогестерону. Тобто, використовують механізми регуляції інкреції гормонів за принципом плюс/мінус взаємодії. На цьому, зокрема, базується дія гормональних контрацептивних засобів, які гальмують інкрецію гонадотропних гормонів гіпофізу, що в свою чергу порушує циклічне виділення фолітропіну і лютропіну. Гіперсекрецю ендокринних залоз можна гальмувати також безпосереднім впливом на спеціалізовані секреторні клітини. Зокрема, гіперфункцію щитоподібної залози лікують веденням ізотопів, які частково руйнують фолікули та пригнічують її функціоанльну активність.
Існує кілька видів лікувальних препаратів, діючою речовиною яких є гормони:
екстрактивні препарати або препарати натурапьних гормонів, які отримують при екстрагуванні ендокринних залоз тварин (інсулін, адреналін, естрон (розчини кристалічних гормонів), кортин, паратгормон, пітуїтрин (неочищені препарати, шо містять гормони та інші баластні домішки); препарати синтетичних гормонів (стероїдні гормони - кортикостероїди, андрогени, естрогени); замінники гормонів, які за хімічною будовою відрізняються від натуральних, але подібні за біологічною дією (естрогенні препарати, похідні стільбену). Близькі за біологічними властивостями і терапевтичною дією гормональні препарати об'єднують в групи естрогенних, андрогенних, гестогенних, кортикоїдних, анаболічних, гонадотропних.
Гормональні препарати застосовують не лише для корегування функціональної активності ендокринних залоз. Значну кількість гормональних препаратів використовують для лікування ревматизму, внутрішніх хвороб, виснаження, аутоімунних та алергічних станів.
Так, відомо, що кортикостероїди застосовують при лікуванні ревматоїдного поліартриту, ревматизму, алергійних захворювань, бронхіальної астми. Андрогени і астрогени знайшли широке використання при лікуванні злоякісних захворювань. Для посилення анаболічних процесів при виснаженні організму застосовують інсулін та андрогени, для яких характерні анаболічні ефекти. За цих умов використовується не основні, а другорядні ефекти гормонів. Враховуючи це, створено велику кількість синтетичних аналогів стероїдних гормонів, які використовують для лікування різних захворювань, не пов'язаних безпосередньо з гормональними розладами. Зокрема, синтетичні аналоги естрогенів використовують для лікування остеопорозів людей літнього віку.
При використанні гормонів для лікування захворювань враховують антагоністичні та синергічні взаємні відносини між ними. Це особливо доцільно при гормонзалежних пухлинах, причиною яких є надмірна секреція певних гормонів. Так, злоякісні пухлини передміхурової залози розвиваються при гіперсекреції андрогенів, тому їх лікують введенням естрогенів, а пухлини молочних залоз чутливі до дії андрогенів.
При гормонотерапії слід враховувати те, що надмірне введення одного гормону може пригнічувати інкрецію іншого. Більше того, додаткове введення гормонів може спричинити патологічні процеси, причини розвитку яких інколи важко пов'язати з гормонами. Так, надмірне введення кортикостероїдів може стати причиною розвитку виразкової хвороби, гіпертензії, стероїдного діабету. Катаболічні ефекти ряду гормонів можуть зумовлювати порушення обміну таких важливих біополімерів клітини як білки, нуклеїнові кислоти, можуть спричинити розлади проміжного і внутрішньоклітинного обміну різних сполук, пригнічення біоенергетичних процесів та імунних реакцій. Зміна співвідношення між окремими гормонами в організмі, внаслідок нераціонального їх використання з лікувальною метою, може зумовити розвиток онкологічних захворювань ряду органів (яєчників, простати, молочних залоз). Тобто, в будь-якому випадку слід враховувати, що гормони виявляють виражений вплив на найрізноманітніші функції організму, тому застосовувати гормональні препарати для лікування як ендокринних, так і неендокринних захворювань слід дуже обережно, під безпосереднім контролем лікаря. Це слід також враховувати при використанні гормональних перпаратів для зниження маси тіла, лікування гіпертензії, наслідків клімактеричного періоду.
Ще однією проблемою при застосуванні гормонотерапії є те, що додаткове введення гормонів може стати причиною пригнічення функції певних ендокринних залоз, навіть їх атрофії. Так, атрофія надниркових залоз часто розвивається при тривалому лікуванні кортикостероїдами різних запальних процесів, алергійних станів. Особливо обережно слід використовувати гормони при вагітності, оскільки це може виявити негативний вплив не лише на розвиток плода, але і на дитячий організм у постнатальному періоді.