Синтез, секреция и метаболизм
Андрогены (от греч. andros – мужской) – группа С19-стероидов (включая тестостерон, дигидротестостерон, андростендион, андростендиол и дегидроэпиандростерон), которые синтезируются главным образом в семенниках, надпочечниках и яичниках. В продукции андрогенов у мужчин семенникам принадлежит основная роль. Андрогены семенников синтезируются в клетках Лейдига. Синтез их: ключевым этапом также является превращение холестерола в прегненолон под действием ХС-десмолазы. Семенники взрослого мужчины синтезируют за сутки 5-12 мг тестостерона, а также слабые андрогены – дегидроэпиандростерон, андростендион и андростендиол.
2. Регуляция стероидогенеза Функция семенников регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). ЛГ стимулирует синтез тестостерона клетками Лейдига. ФСГ взаимодействует с клет-камиСертоли и способствует синтезу андрогенсвязывающего белка. Этот белок связывает тестостерон и транспортирует его к месту спер-матогенеза.
3. Механизм действия Свободный тестостерон проникает в клетки через плазматиче- скую мембрану и связывается там со специфическим внутриклеточным рецептором. В цитоплазме некоторых клеток-мишеней, где имеется фермент 5a-редуктаза, тестостерон превращается в дигидротестосте-рон. Сродство рецепторов к дигидротестостерону превышает таковое к тестостерону. В ядре клетки комплекс гормон-рецептор активирует специфические гены, белковые продукты которых опосредуют многие биологические эффекты гормона.
4. Физиологические эффекты Андрогены, главным образом тестостерон и дигидротестостерон, участвуют в: 1) Половой дифференцировке. 2) Сперматогенезе. 3) Развитии вторичных половых признаков. 4) Анаболических процессах. 5) Формировании полового поведения.
Анаболические стероиды
Терапевтическому использованию мощного протеоанаболиче-ского эффекта тестостерона препятствует его андрогенное действие, особенно проявляющееся у детей и женщин. Изменение структуры мо-лекулы тестостерона (введение заместителей в С16-17, отсутствие СН3 при С19 или модификация кольца А в стероидном ядре) привело к по- явлению препаратов с усиленной протеоанаболической активностью при ограниченной андрогенной. Такие соединения получили название анаболические стероиды. Наиболее характерным свойством анаболических стероидов яв-ляется их способность стимулировать синтез белка в организме. Они оказывают положительное влияние на азотистый обмен и способству- ют фиксации кальция в костях.
6. Надпочечниковые андрогены Основными андрогенами, вырабатываемыми корой надпочечни- ков в довольно значительных количествах (10-20 мг/сут), являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион. Оба – слабые андрогены.
Большая часть дегидроэпиандростерона, вырабатываемого корой надпочечников, быстро модифицируется посредством присоединения сульфата, причем половина ДГЭА сульфатируется в надпочечниках, а половина – в печени.
Нарушения в обмене при сахарном диабете
Сахарный диабет- это заболевание, которое характеризуется повышенным уровнем глюкозы натощак, вызванным относительным или абсолютным дефицитом инсулина.
Различают два типа сахарного диабета – инсулин-зависимый (тип I) и инсулин-независимый (тип II). Деление основано на потребности больных в экзогенном инсулине.
Ведущими метаболическими изменениями при сахарном диабете первого типа являются гипергликемия, глюкозурия, кетоацидоз и кетонурия. Это маркеры нелеченного сахарного диабета.
Гипергликемия вызвана увеличением печеночной продукции глюкозы в сочетании с уменьшением ее периферической утилизации. При гликемии более 8,8 ммоль/л (так называемый почечный порог) глюкоза не успевает реабсорбироваться почечными канальцами из первичной мочи и обнаруживается качественными реакциями в моче – глюкозурия. Больные диабетом могут терять до 100 граммов глюкозыежесуточно. Присутствие в моче глюкозы оказывает большое влияние
на относительную плотность мочи.При массивной глюкозурии относительная плотность мочи может быть равна 1040-1050.Кетоз (накопление кетоновых тел в крови) – это результат уси-
ления мобилизации жирных кислот из жировой ткани. Кетоз развивается по следующей схеме: +липолиза-+СЖК крови- +поступления СЖК в печень-+b-окисления-+ацетил-КоА-относитель-
ный дефицит ЩУК, необходимой для окисления ацетил-КоА в ЦТК - +синтеза кетоновых тел-+кетоз. Чрезмерное накопление кетоновых тел ведет к снижению рН крови, т.е. к кетоацидозу. Избыток кетоновых тел выводится с мочой – кетонурия.
Сахарный диабет второго типа
Сахарный диабет – это одна из главных причин ранней почечной недостаточности, атеросклероза, слепоты и нетравматических ампутаций конечностей. Наиболее грозным и быстро развивающимся осложнением сахарного диабета являетсядиабетическая (сахарная) кома. Кома (гр. koma-глубокий сон) – тяжелая и финальная стадия многих заболеваний, травм, отравлений. Кома характеризуется утратой сознания, угнетением (вплоть до отсутствия) рефлексов на внешние раздражители и нарушением жизненно важных функций организма. В основе диабетической комы лежит развитие кетоацидоза, дегидратациии гипоэнергетического состояния.
Известны несколько механизмов повреждающего действия хронической гипергликемии. Одним из механизмов является неферментативноегликозилирование (гликирование) белков. Остатки глюкозы присоединяются к свободным аминогруппам белков, чаще всего к аминогруппе лизина. При нормальной концентрации глюкозы скорость гликирования невелика, а поскольку белки постоянно обновляются, гликированные белки не накапливаются. При сахарном диабете вследствие хронической гипергликемии скорость гликирования увеличивается. Например, у здоровых людей фракция гликированного гемоглобина - HbA1c - составляет 5-6%, а у больных диабетом – в 2-3 раза больше.
В реакцию гликирования вступают многие белки крови (альбумин, иммуноглобулины, липопротеины), белки цитоплазматических мембран клеток (белки миелиновой оболочки), белки внеклеточного матрикса (коллаген). Гликированиеизменяет физико-химические свойства белков и нарушает их функции, например, в случае гемоглобина ухудшает отдачу кислорода тканям. Другой механизм повреждающего действия высоких концентраций глюкозы связан с ферментативнымгликированием. При высокой концентрации глюкозы в клетках увеличивается скорость синтеза гликопротеинов и протеогликанов, в том числе входящих в состав базальных мембран эндотелиальных и эпителиальных клеток. Еще один механизм неблагоприятного влияния гипергликемии на метаболизм связан с наличием в некоторых клетках сорбитолового(полиолового) пути превращения глюкозы, в котором образуется шестиатомный спирт сорбитол. Сорбитол при участии сорбитолдегидрогеназыдегидрируется по второму углеродному атому и превращается во фруктозу. Сорбитолдегидрогеназа является скорость-лимитирующим ферментом данного пути утилизации глюкозы.
Сорбитоловый путь функционирует в клетках артериальных стенок, клетках Шванна периферических нервов, в эритроцитах, в хрусталике и сетчатке глаза, в семенниках, яичниках и печени. Однако в клетках артериальных стенок, клетках Шванна, в эритроцитах, в хрусталике и сетчатке глаза активность фермента сорбитолдегидрогеназы крайне низкая. Это обуславливает накопление сорбитола при хронической гипергликемии именно в этих клетках. Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций (вследствие нарушения работы ионных каналов).
Возникновению всех осложнений способствует нарушение снабжения тканей кислородом, вызванное тем, что гликирование гемоглобина повышает его сродство к кислороду. Тем самым замедляется отдача кислорода тканям. Кроме того, увеличивается вязкость и свертываемость крови, что служит причиной частого развития тромбозов у больных сахарным диабетом.Одной из причин этого осложнения является гликирование антитромбина III (основного компонента
противосвертывающей системы крови), что снижает его активность на 50%.
Гликированиеапопротеинов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) имеет отношение к ускоренному развитию атеросклероза.
Гликированныйапопротеин В этих липопротеинов активирует нерегулируемый, нерецепторный захват ЛПНП клетками сосудистой стенки, что способствует формированию атеросклеротической бляшки.
Гликирование ряда белков меняет их антигенные свойства, что стимулирует образование так называемых циркулирующих иммунных комплексов, обладающих повреждающим действием на эндотелий сосудов.
Гиперлипопротеинемия (увеличение содержание липопротеинов в крови), как фактор риска раннего развития атеросклероза, встречается в 30-40% больных сахарным диабетом. Чаще всего у больных сахарным диабетом в плазме крови, взятой натощак, повышается уровень триацилглицеролов, несколько реже отмечается и увеличение уровня холестерина. Патогенетическими биохимическими факторами, приводящими к развитию “диабетической липемии”, являются: 1) снижение активности липопротеинлипазы плазмы крови; 2) повышение синтеза ЛПОНП в печени и секреции их кровь. Следует отметить, что повышенный уровень инсулина в плазме крови больных сахарным диабетом II типа, особенно на фоне ожирения, вызывает повышенный синтез и секрецию ЛПОНП печенью, в то же время у больных с недостаточностью инсулина (сахарный диабет I типа) в первую очередь нарушается процесс “очищения” плазмы крови от триацилглицеролов вследствие низкой активности липопротеинлипазы.
БИЛЕТ
1. Женские гормоны.
Синтез.К наиболее активным ЖПГ–,синтезируемым в яичниках относя(карт).Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов – андростендиона и тестостерона.Если субстратом фермента ароматазы служит тестостерон, образуется эстрадиол (Е2); ароматизация андростендиона приводит к образованию эстрона (Е1). В печени эстрон метаболизируется в эстриол.
Клетки внутренней теки (клетки, окружающие фолликулы) стимулируются лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и являются источником андростендиона и тестостерона, которые диффундируют в клетки гранулезы (стимулируются фолликулостимулирующим гормону) и превращаются в эстрогены. Секрецияэстрогенов может резко меняется в различные фазы овариального цикла и зависит от скорости их синтеза в яичниках. Транспорт. Большинство циркулирующих эстрогенов и прогестерон связаны с секс-гормонсвязывающим глобулином. Механизм действия.похим строению-половые гормоны относятся к стероидным.Стероидные гормоны по мех действия относятся к Г проникающим в кл. В клетках-мишенях имеются специальные белки-рецепторы, которые обуславливают избирательный захват гормонов. В результате образуетсягормон-рецепторного комплекса. Этот комплекс достигая ядерного хроматина, изменяет уровень транскрипции и интенсивность синтеза клеточных белков. *Инактивация эстрогенов и прогестерона происходит в печени и включает реакции гидроксилирования и превращения в глюкуронидные и сульфатные конъюгаты, удаляемые с желчью и мочой. Главными экскретируемыми с мочой эстрогенами и прогестинами являются глюкуронидыэстриола, эстрадиола и прегнандиола. Около 50% метаболитов экскретируется с мочой, а другие 50% попадают с желчью в кишечник, откуда большая часть возвращается в печень по портальной системе.
Физиологические эффекты эстрогенов и прогестерона
Эстрогены, главным образом, поддерживают функции женской репродуктивной системы, обуславливает 2-е половые признаки и половое поведение. Кроме того обеспечивает:
1) торможение резорбции костей;
2) стимуляцию с/з специфических Б.в печени(ЛПВП,переносчиков гормонов- транскортина, тироксинсвязывающего глобулина)
3) снижение активности ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина.
Прогестерондействует в период функционирования желтого тела и:
1) обеспечивает покой миометрию
2) подготавливает матку к оплодотворению и способствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки; + обеспечивает лактацию;
3) снижает реабсорбцию натрия в дистальных почечных канальцах.
Органы-мишени для прогестерона – матка, молочные железы
Овариальный цикл В норме у человека продолжительность ОЦ в среднем – 28 дней. Его принято подразделять на две фазы: фолликулиновую (10-14 дней) и лютеиновую (14±2 дня).
А. Фолликулиновая (фолликулярная) фаза. Под влиянием ФСГ начинает увеличиваться один из фолликулов. В первую неделю этой фазы содержание эстрадиола остается низким, но затем начинает повышаться.
За сутки до пика ЛГ уровень эстрадиола достигает максимума (первый пик, 13-14-е сутки цикла). По механизму положительной обратной связи осуществляется резкий выброс ЛГ, который обеспечивает овуляцию. Овуляция (выход яйцеклетки из фолликула) -окончание фолликулиновой фазы, которая характеризуется высоким уровнем эстрогенов во вторую половину фазы и низким уровнем прогестерона.
Б. Лютеиновая фаза (фаза желтого тела). После высвобождения яйцеклетки из фолликула клетки гранулезы лопнувшего фолликула увеличиваются в размерах и образуют желтое тело. ЖТ начинает вырабатывать – прогестерон и некоторое количество эстрадиола. Уровень эстрадиола в плазме крови растет и достигает максимума к серединелютеиновой фазы (21-22 сутки,второй пик), а затем постепенно снижается. Секреция гонадотропинов в это время контролируется негативным влиянием эстрадиола. Это приводит к снижению уровня гонадотропинов в середине фазы до минимальных значений. Если до 23-24 дня яйцеклетка не оплодотворилась, уровень секреции прогестерона постепенно снижается, желтое тело регрессирует.
Регрессия желтого тела сопровождается низким уровнем гонадотропинов, снижением ур.эстрадиола и прогестерона. Низкий уровень эстрогенов и прогестерона к 28 дню приводят к тому, что вновь активируется продукция гонадолиберина и ФСГ, т.е.начинается повторение цикла.
Недостаток эстрогенов проявляется слабой выраженностью или отсутствием вторичных половых признаков,аменорея.
2. Ренин-ангиотензиновая система(РАС)-с/ма ферментов и гормонов регулирующих АД , электролитный и водный баланс. При снижении ОЦК илиАД, концентрации Na+ стимулируются высвобождение почками ренина. Ренин – фермент (протеаза), продуцируемый юкстагломерулярными клетками почек, воздействует крови на ангиотензиноген (продуцируемый печенью) и отщепляет от него декапептид – ангиотензин-I. При этом образуется ангиотензин-II.(эту реакцию катализирует фермент дипептидилкарбоксипептидаза, или «ангиотензин-I- превращающий фермент» (АПФ). АПФ отщепляет от молекулы ангиотензина-I два АК-х остатка, образуется октапептид – ангиотензин II. Ангиотензин-II это самым мощныйсосудосуж агент.Он тормозит высвобождение ренина и, связываясь с рецепторами клеток клубочковой зоны, стимулируя выработку альдостерона. Альдостерон, способствуя реабсорбцииNa+ в почках, происходит повышению конц его в плазме крови, значит повышению осмР. Этов свою очередь стимулирует секрецию (АДГ). Потом увеличение реабсорбции воды в почках, что обуславливает +ОЦК.
Ангиотензин-II рассматривается в качестве тропного гормона клубочковой зоны коры надпочечников, который синтезируется из прогормона (ангиотензин-I) в кровеносном русле и действует через поверхностные ангиотензиновые рецепторы (АТР), связанные с G-белками. АТР-1 находятся в стенках сосудов, АТР-2 – в коре надпочечников. Связывание ангиотензина-II с АТР-1 активирует фосфолипазу С и запускает Са2+-фосфатидилинозитоловый механизм, в то время как связывание с АТР-2 ингибирует аденилатциклазу.
БИЛЕТ
1)инсулин,строение,синтез,механизмдействия,ткани-мишени,метаболические эффекты
Инсулин - полипептидный гормон, образуемый бета (В)-клетками островков Лангерганса.
Инсулин – это наиболее важный гормон, координирующий запасание энергии тканями. Основной его биологический эффект – анаболический, то есть способствующий синтезу гликогена, триацилглицеролов и белков. С другой стороны, инсулин – единственный гормон, который оказывает гипогликемическое действие.
Строение инсулинаМолекула инсулина (51 аминокислотный остаток) состоит из двух полипептидных цепей, обозначаемых А и В (21 и 30 аминокислот, соответственно). Цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками.