Агрессины бактерий. Прямые механизмы

Основные процессы, определяющие взаимодействие

Паразита и хозяина (сближение, адгезия, колонизация,

Инвазия, пенетрация, иммунопротекция). Примеры.

Выделяют следующие стадии взаимодействия паразита и хозяина.

1) Сближение (хемотаксис)

Представляет собой процесс целенаправленного активного движения микроба в организме человека для сближения с мишенью. Например, холерный вибрион движется в кишечнике для сближения со слизистой оболочкой. Неподвижные микробы вырабатывают муциназы, которые разрушают муцин и микроб как бы «проваливается» в слой муцина.

Адгезия

В результате адгезии микробные клетки прилипают к поверхности эпителия. Адгезия начинается с неспецифического электростатического взаимодействия, однако затем процесс становится лиганд-рецепторным (специфичным). У бактерии имеются специальные молекулы -адгезины, а у клеток организма - рецепторы к ним.

Функцию адгезинов могутвыполнять следующие компоненты бактерий:

Адгезины Гр(+)	Адгезины Гр(-)
1. Капсула и капсулоподобные оболочки	1. Капсула и капсулоподобные оболочки
2. Тейхоевые и липотейхоевые кислоты	2. Реснички, ресничкоподобные структуры
3. Белки КС (например, М-белок и F-белок у стрептококка)	3. Индуцибильные белки наружной мембраны КС.
4. Экзополисахарид	4. ЛПС
5. Реснички, жгутики (редко)	5. Жгутики

Одна и та же микробная клетка может иметь одновременно несколько различных адгезинов, что дает ей возможность прилипать к различным мишеням. Каждый вид или даже штамм бактерий имеет адгезины уникального строения, что обусловливает прилипание различных микробов к различным мишеням организма. Например, у псевдомонад - возбудителей сапа и псевдосапа адгезия осуществляется за счет: 1) пилей 2) белков наружной мембраны клеточной стенки 3) слизеобразной капсулоподобной оболочки

Мишенямидля адгезии в человеческом организме могут служить

1. Эпителий кожи ислизистых.

2. Органические молекулы, покрывающие клетки (например
секрет сальных желез). '

3. Органические молекулы в тканевой жидкости, сыворотке крови
(например, фибронектин).

4. Эндопротезы в организме человека.

5. Другие микробы. Это могут быть представители нормальной
микрофлоры или патогенные микроорганизмы того же вида В
последнем случае в результате адгезии будут образовываться
патогенные единицы, состоящие из нескольких микробов
Такой процесс получил название когезии.

Роль адгезии:

1) Создает основу для дальнейших стадий взаимодействия микроба и
хозяина. Без адгезии остальные этапы невозможны.

2) Адгезия играет роль в опосредованном развитии патологического
процесса. Так адгезия микробов на поверхности тучных клеток
приводит к высвобождению гистамина и других биологически
активных веществ и, как следствие, к первым нарушениям клеток и
тканей.

3) Колонизация

Колонизация представляет собой процесс размножения микробов в месте адгезии. Эта стадия необходима, поскольку поступающего количества микробов обычно недостаточно для осуществления патологического действия. Поэтому образуются колонии микробов, которые формируют вокруг себя защитные оболочки

4) Пенетрация

Пенетрация - проникновение микроба внутрь клетки. Стадии пенетрации:

1. Нарушение межклеточных контактов.

2. Проникновение внутрь клетки. После нарушения
межклеточных контактов микробы попадают в межклеточное
пространство. Здесь они взаимодействуют с мембранными
белками клетки - интегринами. Связывание с этими белками
приводит к изменению конформации микротрубочек и
впячиванию мембраны в месте связывания. В результате,
микроб оказывается внутри клетки. Движение микроба внутри
клетки осуществляется при участии специальных белков,
вокруг которых идет сборка тубулинов, в результате чего
микроб протягивается в клетку.

3. Способность выживать в клетке, т.е. противостоять
лизосомальным ферментам, противодействовать
формированию пищеварительных вакуолей.

4. Способность размножаться в клетке, т.е. размножаться в
недостатке кислорода, в присутствии защитных белков клетки.
В то же время некоторые микробы способны интенсивно
размножаться только внутри клетки (облигатные
внутриклеточные паразиты - риккетсии, хламидии и др.).

5. Способность переходить между соседними клетками без
выхода в окружающую среду.

Каждая стадия кодируется собственными генами.

Пути проникновения:

1.Незавершенный фагоцитоз.

2. Неспецифический эндоцитоз

1. отсутствует слияние лизосом с фагосомами

2. бактерии образуют защитную пленку

3. могут инактивировать ферменты

4. могут прилипать к рецепторам фагоцита

3. Рецепторно-опосредованный эндоцитоз

4. «Молния» - прохождение сквозь расходящиеся участки
мембраны. Точный механизм не изучен.

5. Изменение функции цитоскелета. Бактерия выделяет белки,
которые прикрепляются к клетке. Клетка интегрирует белок, в
результате чего бактерия попадает в клетку

Способ проникновения	Тип клеток	Механизм	Примеры
Фагоцитоз	Професси ональные фагоциты	Активный захват клеткой	Микобактерии Легионеллы Нейссерия Хламидия Coxiella burneti
Неспецифический эндоцитоз	Различные клетки	Погружение в ходе эндоцитоза	Различные
Рецепторно-опосредованный эндоцитоз	То же	Образование окаймленных пузырьков	Различные
«Молния»	То же	Размыкание мембраны	Yersinia Listeria
Изменение функции цитоскелета	То же	Изменение функции актина, миозина, тубулина	Шигеллы Сальмонеллы Нейссерии

Инвазия.

Это способность микроорганизмов проникать вглубь организма и вызывать генерализованную инфекцию.

Факторами инвазии служат многие ферменты бактерий
гиалуронидаза, нейраминидаза,коллагеназа, декарбоксилаза,

плазмокоагулаза и др. Подробное описание этих и других см. отдельный вопрос.

6) Иммунопротекция- преодоление бактерией иммунологической защиты организма. Осуществляется с помощью специальных иммунопротекторов, которые имеются в бактериальной клетке (см. вопрос № 77)

68. Эндотоксины бактерий, механизм действия. Примеры.

Эндотоксины представляют собой факторы различной химической природы (но чаще небелковой). Они не секретируются во внешнюю среду, а являются неотъемлемой частью микробной клетки. Эндотоксины могут оказывать свой действие как при жизни микроба, так и после его гибели.

Основные эндотоксины включают:

1) ЛПС

2) Пептидогликан.

3) Тейхоевые и липотейхоевые кислоты.

4) Белки клеточной стенки Гр(+) бактерий

5) ДНК бактерий.

Эндотоксины могут оказывать

1. Прямое токсическое действие - сам токсин непосредственно
нарушает функцию клетки (например, пептидогликан гонококков
оказывает прямое действие на уроэпителий).

2. Опосредованное действие — через изменение активности клеток
или систем организма, которые и оказывают токсическое действие
(например, действие ЛПС)

ЛПС

ЛПС является фактором агрессии. Он угнетает активность иммунной защиты, фагоцитоз, работу системы комплемента. Действие опосредованное.

В обычных условиях в кровь постоянно поступает ЛПС бактерий-представителей нормальной микрофлоры организма. Это является постоянным стимулятором иммунной защиты. В ходе эволюции в организме человека выработались специальные механизмы для связывания ЛПС: 1 ■ Пути транспорта ЛПС в организме

2. ЛПС-связывающие белки.

3. Особые белки печени, инактивирующие и выводящие ЛПС

Однако данные механизмы способны справляться только с ограниченным количеством ЛПС. При избыточном поступлении ЛПС в кровь во время микробной инфекции происходит следующее:

1) Активация фактора XII системы свертывания крови, что ведет к
образованию большого количества свободного брадикинина и
утрате свертываемости крови.

2) Свободный ЛПС и ЛПС, связанный с белками, взаимодействуют со
специальными рецепторами на поверхности макрофагов или
моноцитов. Это приводит к генерации на поверхности клетки
патологического сигнала, который распространяясь вглубь клетки,
стимулирует выработку моноцитами избытка ИЛ-1, ИЛ-2,ИЛ-8,
ФНО, у-интерферона, простагландина Е2 и других цитокинов.

Они в свою очередь изменяют активность многих систем, в том числе — центров воспаления и терморегуляции, что выражается в лихорадке

3) Избыток ЛПС действует на систему комплемента, в результате чего
образуется избыток СЗа и С5а, ответственных за воспаление.

При очень большом количестве ЛПС исоответственно активации всех описанных систем, может возникнуть синдром септического шока. Он выражается в потере капиллярами крови, нарушении работы центров кровообращения и, как правило, приводит к коллапсу и смерти.

Лечение септического шока затруднено. В настоящее время только появляются первые препараты, блокирующие рецепторы моноцитов.

Пептидогликан также может вызывать эффект, подобный описанному выше, однако конкретные механизмы изучены не достаточно.

ДНК бактерий - эндотоксин с опосредованным механизмом действия. Непосредственным эффектором ДНК является динуклеотид цитозин-гуанин. В организме человека такие пары (цитозин-гуанин) метилированы, а у бактерий они свободны и легко проникают в клетку. Здесь они распознаются иммунной системой как чужеродные, в результате чего происходит выброс цитокинов, контролирующих воспаление. Избыточный выброс ведет к процессам деструкции.

69. Опосредованные механизмы повреждения организма человека при микробных инфекциях (аутоиммунные заболевания, токсический и септический шок и др.).

Кроме прямого повреждающего действия микробов на организм имеются также опосредованные механизмы.

Аутоиммунные заболевания(подробнее - см. в вопросах по иммунологии) характеризуются выработкой аутоантител или накоплением клона сенсибилизированных лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма. Имеется много причин возникновения аутоиммунных процессов, однако микроорганизмы могут вызывать их путем антигенной мимикрии. Этот механизм опосредованной вирулентности заключается в схожести определенных микробных антигенов и собственных антигенов организма человека {перекрестно реагирующие антигены). При этом иммунная система кроме чужеродных антигенов атакует еще и эти схожие антигены собственных тканей. Примером может служить хроническая стрептококковая инфекция. Гиалуроновая кислота стрептококков сходна с таковой в канальцах почек -- гломерулонефриты.М-белок стрептококков аналогичен по антигенным свойствам миозину миокарда —> миокардиты.Полисахарид стрептококков перекрестно реагирует с гликопротеинами сердечных клапанов -> эндокардиты.

Септический шок

Возникает при накоплении в крови эндотоксинов Гр (-) бактерий -ЛПС, которые кроме прямого действия оказывают также опосредованное.

При избыточном поступлении ЛПС:

ЛПС.

Фактор XII (Хагемана)

Моноциты Активация комплемента

по альтернативному пути

↓

интерлейкины

СЗа, СЗь Тучные клетки. Высвобождение гистамина

Фибринолиз, потеря, свертываемости крови, расширение мелких сосудов и выход крови из сосудов

интерферон у

простагландины

ФНО

(все компоненты в

большом количестве)

↓

Септический шок

Лихорадка →

Надо отметить, что ЛПС в крови вступает в контакт с ЛПС-связывающим белком и этот комплекс взаимодействует с моноцитом, на поверхности которого имеется 2 типа рецепторов. Недавно разработаны препараты, которые блокируют взаимодействие комплекса ЛПС и ЛПС-связывающего белка с рецепторами одного типа. Эти препараты позволяют значительно снизить смертность от септического шока (обычно составляет 80%).

Токсический шок

Вызывается экзотоксинами опосредованного действия (например, пирогенный токсин стрептококков, токсин 1 стафилококков и др.).

При этом токсический шок развивается по следующему механизму:

1) Токсины действуют на эндотелиальные клетки, происходит потеря
жидкости капиллярами.

2) Патологическая активация Т-лимфоцитов, при которой токсин
выступает в роли суперантигена. Если в обычных условиях антиген
активирует 1 из 10000 лимфоцитов, то суперантиген (токсин)
образует прямо на поверхности антигенпрезентирующей клетки
комплекс с HLA II, и такой комплекс активирует 50% лимфоцитов.
В результате развивается патологический иммунный ответ с
выбросом большого количества ФНОа и ФНОb, активацией
моноцитов и макрофагов, выработкой интерлейкина 1 и
нарушением функции жизненно важных центров, терморегуляции,
изменением тонуса сосудов и усилением потери ими жидкости.

3) Токсины оказывают прямое действие на гипоталамический центр
терморегуляции.

4) Токсины действуют на печень и снижают ее способность к
инактивации ЛПС Гр (-) бактерий (даже в норме ЛПС
представителей нормальной микрофлоры постоянно поступают в
кровь и поддерживают иммунную систему в тонусе). В результате
ЛПС накапливаются и начинают запускаться все процессы,
присущие септическому шоку.

Совокупность всех перечисленных процессов и есть «синдром токсического шока».

Агрессины бактерий. Прямые механизмы